重点好文！！预防和治疗糖胖病，还得考虑免疫功能障碍！

*仅供医学专业人士阅读参考

快来听听周智广教授怎么说！

多年前，医学界就已提出了“糖胖病”的概念，即肥胖/超重型的糖尿病，旨在强调肥胖在糖尿病发生发展中的重要意义。肥胖/超重型糖尿病患者的发病机制受到关注，患者的防治策略也相应发生了改变。

 

此次2022北大糖尿病论坛上，中南大学湘雅二医院的周智广教授发表了“免疫功能障碍在糖胖病发生中的作用”的主题报告，详细讲解了糖胖病免疫的免疫发病机制和治疗策略。

糖胖病已成为重大公共卫生问题

根据流行病学调查显示，2021年我国糖尿病患病人数超1.4亿，占全球1/4，居世界第一。糖尿病还有多种并发症，波及全身，致残致死率高。

 

在过去40年间，我国糖尿病患病率增长了近20倍！在过去30年里，肥胖的人群增长了2.5倍！根据最新数据，我国约一半成年人存在超重和肥胖。

 

2型糖尿病（T2DM）患者合并超重与肥胖的情况非常常见。根据一项研究表示，我国2型糖尿病患者中超重者（BMI≥24kg/m²）占41%，肥胖者占24%（BMI≥28kg/m²）。另有研究显示，在1型糖尿病（T1DM）患者中，合并有超重/肥胖/中心性肥胖以及其他胰岛素抵抗相关的代谢异常者超过14%。

 

除此外，体重的增加还给1型糖尿病患者带来了更多的风险。根据国外的研究数据，随着体重的增加，1型糖尿病患者主要的心血管事件风险都显著增加。

糖胖病的免疫发病机制

免疫和代谢通路之间的对话，从有生命体开始就存在了。两者的信号通路通常是共享的，且免疫和代谢通路之间的对话从无脊椎动物到哺乳类高度保守。

 

研究发现，LPS/TLR（脂多糖/铎样受体）、TNF/TNF-R（肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体）、Insulin/IR（胰岛素/胰岛素受体）三条信号通路的交互作用在肥胖和糖尿病等疾病的发生发展过程中，发挥了重要的作用，既能调糖、调脂，也能发挥免疫作用。

人体内各组织中，比如肝脏、脂肪、脑、胰岛等组织中都有免疫细胞，各组织中的免疫细胞能感受营养和能量的变化，对维持周边细胞的代谢稳态至关重要。

 

当出现营养-能量失调时，就会出现代谢性炎症，进而导致免疫-代谢功能异常，最终出现免疫代谢疾病群，包括肥胖、糖尿病、心血管病、肿瘤、神经退行性疾病等。

 

因此，遗传和环境多重因素影响下的免疫失衡是肥胖、糖尿病及并发症的共同病因机制。

 

★ 1.肥胖和1型糖尿病

 

基于多中心病例与健康对照的研究发现：血清炎症因子LCN2（脂质蛋白2）、IL-6（白介素6）水平与T1DM、LADA（成人隐匿性免疫性糖尿病）、T2DM均相关。

 

根据首个中国人群1型糖尿病全基因组关联研究（GWAS），鉴定了4个新的易感位点，证明患者若同时携带免疫-胰岛易感基因，T1DM风险度显著增加。由此，周智广教授团队提出“免疫-胰岛双易感靶基因学说”。

此外，周智广教授团队还提出了T1DM免疫启动的胰岛“二次打击”学说：遗传与环境因素互相作用诱发集体天然免疫，巨噬细胞和中性粒细胞在胰岛浸润及激活，引起胰岛初期炎症损伤，造成第一轮打击；释放β细胞抗原，诱发机体自身免疫反应，继发第二轮打击，导致胰岛β细胞彻底破坏及丢失，发生T1DM。

图1：1型糖尿病免疫启动的胰岛“二次打击”学说

 

对于1型糖尿病患者，年龄、病程、遗传易感，胰岛素强化治疗，激素改变以及低血糖的防御性进食都可能导致体重增加。

 

其中，T1DM胰岛素替代疗法是导致体重增加的最大因素之一——与强化胰岛素治疗相关的体重增加会增加胰岛素抵抗，导致胰岛素剂量需求增加，进一步促进胰岛素相关的体重增加，成为“恶性循环”。

胰岛素治疗的加速学说。

 

T1DM胰岛素治疗相关体重增加成为恶性循环。

 

★ 2.肥胖和2型糖尿病

肥胖和2型糖尿病的关系广为人知：

• 胰岛β细胞功能异常是肥胖患者发展为T2DM的关键决定因素。
• 脂肪炎症是肥胖人群胰岛素抵抗的主要驱动因素。
• 肥胖和2型糖尿病对肝脏内脂质代谢有不良影响，是代谢性脂肪肝病的主要原因。
• 肌肉中脂质含量和代谢改变是胰岛素抵抗发病机制之一。

 

肥胖与2型糖尿病是炎症性疾病，那肥胖是如何通过炎症反应导致2型糖尿病的呢？

 

当肥胖者脂肪组织的扩张是病理性扩张（脂肪细胞体积增大）时，由于血管供养不足，会导致缺氧，引发炎症，继而导致更严重的胰岛素抵抗。

 

免疫细胞在这个过程中，导致了脂肪细胞的改变。如果是脂肪组织的健康扩张（数量增加），没有缺氧，这个时候免疫细胞分泌的激素，是维持胰岛素敏感的健康的状态；如果脂肪细胞是病理性扩张，那么免疫细胞所产生的细胞因子和炎症因子，就会导致胰岛素抵抗发生显著的变化。

图2：肥胖者脂肪组织导致胰岛素抵抗的机制：正常脂肪组织中存在少量的M2型巨噬细胞。肥胖发生时，骨髓造血细胞大量增生，释放单核细胞入血，外周CCR2+单核细胞在脂肪组织趋化因子的吸引下穿过血管内皮，分化为M1型巨噬细胞，并分泌大量炎症因子，造成胰岛素抵抗。

周智广教授团队研究还发现，肥大的脂肪细胞分泌外泌体miR-34a，导致脂肪组织驻留的巨噬细胞多分化为M1型巨噬细胞，并分泌大量炎症因子，继而导致胰岛素抵抗。

 

一项新的研究也证实，肥胖者脂肪细胞会诱发脂肪组织T细胞的炎症反应。

 

因此，2型的糖胖病，或者是2型的糖尿病肥胖的过程，不仅可以诱导巨噬细胞的改变，也可以进一步导致脂肪细胞的表达增加，激活T细胞，引起炎症反应，发生免疫反应。

糖胖病的治疗策略

1型糖胖病的主要治疗手段包括：

 

• 生活方式干预：饮食、锻炼；

• 药物治疗；

• 减重手术。

对2型糖胖病的易感人群，也要坚持生活方式的干预，降低风险。

 

除此外，2型糖胖病的治疗还有以下策略：

• 抗炎治疗：一项IL-1受体拮抗剂治疗2型糖尿病的随机对照临床研究显示，IL-1受体拮抗剂可改善血糖和β细胞分泌功能，减少全身炎症标志物；

• CVD和T2D免疫调节及免疫抑制疗法：针对19个临床研究的分析发现，部分免疫调节和免疫抑制类药物对T2DM和心血管疾病（CVD）有潜在的治疗作用，比如卡那单抗/阿那白滞素（IL-1抑制剂），甲氨蝶呤、秋水仙碱（抗肿瘤药物），羟氯喹（抗炎、调节免疫、抗感染、抗凝药物），TNF抑制剂，柳氮磺吡啶（抗炎药物）；

• 肠道菌群调节、益生菌或菌群移植：肥胖与特定肠道菌群互为因果，饮食、运动、药物、手术等减重措施均可对肠道菌群构成产生影响。

总结

随着生活水平的提升和生活习惯的变化，糖胖病发病日趋严重，与多种疾病的发生相关，已成为危害健康视的公共卫生问题。

 

多项研究证明，糖胖病免疫-代谢-炎症病因错综复杂，属于多基因合环境共同致病。因此在治疗上，糖胖病的诊疗需从病因入手，多学科合作，对患者实施个体化诊疗。

*注：文中图片均来源于2022北大糖尿病论坛周智广教授演讲课件。

专家简介

周智广 教授

中南大学湘雅二医院，一级主任医师，教授，博士研究生导师，湘雅名医。

国家代谢性疾病临床医学研究中心主任；糖尿病免疫学教育部重点实验室主任；中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长；糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任；内科学（内分泌与代谢病）国家重点学科带头人；教育部创新团队带头人。

先后承担国家973、863、科技支撑计划、国家重点研发计划等国内外糖尿病科研项目45项；获国家科技进步奖3项及省部级奖10项，发表SCI论文164篇。

本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨路马

责任编辑丨曹前