重点好文!!预防和治疗糖胖病,还得考虑免疫功能障碍!
多年前,医学界就已提出了“糖胖病”的概念,即肥胖/超重型的糖尿病,旨在强调肥胖在糖尿病发生发展中的重要意义。肥胖/超重型糖尿病患者的发病机制受到关注,患者的防治策略也相应发生了改变。此次2022北大糖尿病论坛上,中南大学湘雅二医院的周智广教授发表了“免疫功能障碍在糖胖病发生中的作用”的主题报告,详细讲解了糖胖病免疫的免疫发病机制和治疗策略。根据流行病学调查显示,2021年我国糖尿病患病人数超1.4亿,占全球1/4,居世界第一。糖尿病还有多种并发症,波及全身,致残致死率高。在过去40年间,我国糖尿病患病率增长了近20倍!在过去30年里,肥胖的人群增长了2.5倍!根据最新数据,我国约一半成年人存在超重和肥胖。2型糖尿病(T2DM)患者合并超重与肥胖的情况非常常见。根据一项研究表示,我国2型糖尿病患者中超重者(BMI≥24kg/m2)占41%,肥胖者占24%(BMI≥28kg/m2)。另有研究显示,在1型糖尿病(T1DM)患者中,合并有超重/肥胖/中心性肥胖以及其他胰岛素抵抗相关的代谢异常者超过14%。除此外,体重的增加还给1型糖尿病患者带来了更多的风险。根据国外的研究数据,随着体重的增加,1型糖尿病患者主要的心血管事件风险都显著增加。免疫和代谢通路之间的对话,从有生命体开始就存在了。两者的信号通路通常是共享的,且免疫和代谢通路之间的对话从无脊椎动物到哺乳类高度保守。研究发现,LPS/TLR(脂多糖/铎样受体)、TNF/TNF-R(肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体)、Insulin/IR(胰岛素/胰岛素受体)三条信号通路的交互作用在肥胖和糖尿病等疾病的发生发展过程中,发挥了重要的作用,既能调糖、调脂,也能发挥免疫作用。人体内各组织中,比如肝脏、脂肪、脑、胰岛等组织中都有免疫细胞,各组织中的免疫细胞能感受营养和能量的变化,对维持周边细胞的代谢稳态至关重要。当出现营养-能量失调时,就会出现代谢性炎症,进而导致免疫-代谢功能异常,最终出现免疫代谢疾病群,包括肥胖、糖尿病、心血管病、肿瘤、神经退行性疾病等。因此,遗传和环境多重因素影响下的免疫失衡是肥胖、糖尿病及并发症的共同病因机制。基于多中心病例与健康对照的研究发现:血清炎症因子LCN2(脂质蛋白2)、IL-6(白介素6)水平与T1DM、LADA(成人隐匿性免疫性糖尿病)、T2DM均相关。根据首个中国人群1型糖尿病全基因组关联研究(GWAS),鉴定了4个新的易感位点,证明患者若同时携带免疫-胰岛易感基因,T1DM风险度显著增加。由此,周智广教授团队提出“免疫-胰岛双易感靶基因学说”。此外,周智广教授团队还提出了T1DM免疫启动的胰岛“二次打击”学说:遗传与环境因素互相作用诱发集体天然免疫,巨噬细胞和中性粒细胞在胰岛浸润及激活,引起胰岛初期炎症损伤,造成第一轮打击;释放β细胞抗原,诱发机体自身免疫反应,继发第二轮打击,导致胰岛β细胞彻底破坏及丢失,发生T1DM。对于1型糖尿病患者,年龄、病程、遗传易感,胰岛素强化治疗,激素改变以及低血糖的防御性进食都可能导致体重增加。其中,T1DM胰岛素替代疗法是导致体重增加的最大因素之一——与强化胰岛素治疗相关的体重增加会增加胰岛素抵抗,导致胰岛素剂量需求增加,进一步促进胰岛素相关的体重增加,成为“恶性循环”。- 胰岛β细胞功能异常是肥胖患者发展为T2DM的关键决定因素。
- 肥胖和2型糖尿病对肝脏内脂质代谢有不良影响,是代谢性脂肪肝病的主要原因。
- 肌肉中脂质含量和代谢改变是胰岛素抵抗发病机制之一。
肥胖与2型糖尿病是炎症性疾病,那肥胖是如何通过炎症反应导致2型糖尿病的呢?当肥胖者脂肪组织的扩张是病理性扩张(脂肪细胞体积增大)时,由于血管供养不足,会导致缺氧,引发炎症,继而导致更严重的胰岛素抵抗。免疫细胞在这个过程中,导致了脂肪细胞的改变。如果是脂肪组织的健康扩张(数量增加),没有缺氧,这个时候免疫细胞分泌的激素,是维持胰岛素敏感的健康的状态;如果脂肪细胞是病理性扩张,那么免疫细胞所产生的细胞因子和炎症因子,就会导致胰岛素抵抗发生显著的变化。图2:肥胖者脂肪组织导致胰岛素抵抗的机制:正常脂肪组织中存在少量的M2型巨噬细胞。肥胖发生时,骨髓造血细胞大量增生,释放单核细胞入血,外周CCR2+单核细胞在脂肪组织趋化因子的吸引下穿过血管内皮,分化为M1型巨噬细胞,并分泌大量炎症因子,造成胰岛素抵抗。周智广教授团队研究还发现,肥大的脂肪细胞分泌外泌体miR-34a,导致脂肪组织驻留的巨噬细胞多分化为M1型巨噬细胞,并分泌大量炎症因子,继而导致胰岛素抵抗。一项新的研究也证实,肥胖者脂肪细胞会诱发脂肪组织T细胞的炎症反应。因此,2型的糖胖病,或者是2型的糖尿病肥胖的过程,不仅可以诱导巨噬细胞的改变,也可以进一步导致脂肪细胞的表达增加,激活T细胞,引起炎症反应,发生免疫反应。对2型糖胖病的易感人群,也要坚持生活方式的干预,降低风险。- 抗炎治疗:一项IL-1受体拮抗剂治疗2型糖尿病的随机对照临床研究显示,IL-1受体拮抗剂可改善血糖和β细胞分泌功能,减少全身炎症标志物;
- CVD和T2D免疫调节及免疫抑制疗法:针对19个临床研究的分析发现,部分免疫调节和免疫抑制类药物对T2DM和心血管疾病(CVD)有潜在的治疗作用,比如卡那单抗/阿那白滞素(IL-1抑制剂),甲氨蝶呤、秋水仙碱(抗肿瘤药物),羟氯喹(抗炎、调节免疫、抗感染、抗凝药物),TNF抑制剂,柳氮磺吡啶(抗炎药物);
- 肠道菌群调节、益生菌或菌群移植:肥胖与特定肠道菌群互为因果,饮食、运动、药物、手术等减重措施均可对肠道菌群构成产生影响。
随着生活水平的提升和生活习惯的变化,糖胖病发病日趋严重,与多种疾病的发生相关,已成为危害健康视的公共卫生问题。多项研究证明,糖胖病免疫-代谢-炎症病因错综复杂,属于多基因合环境共同致病。因此在治疗上,糖胖病的诊疗需从病因入手,多学科合作,对患者实施个体化诊疗。*注:文中图片均来源于2022北大糖尿病论坛周智广教授演讲课件。中南大学湘雅二医院,一级主任医师,教授,博士研究生导师,湘雅名医。
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任;糖尿病免疫学教育部重点实验室主任;中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长;糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任;内科学(内分泌与代谢病)国家重点学科带头人;教育部创新团队带头人。先后承担国家973、863、科技支撑计划、国家重点研发计划等国内外糖尿病科研项目45项;获国家科技进步奖3项及省部级奖10项,发表SCI论文164篇。
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