胰岛素更迭的背后，究竟为我们带来了哪些获益？

*仅供医学专业人士阅读参考

动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，是科学家孜孜不倦的研发，将想法变为现实，卷起糖尿病治疗新浪潮。

你是否听说过“饥饿疗法”？

你是否体会过“无药可医”的绝境？

尽管我们对糖尿病知之已久，但在100多年前糖尿病患者无药可治。糖尿病死亡率极高，糖尿病患儿通常在确诊1年内死亡，5%成年患者在确诊2年内死亡，仅不到20%的患者生存时长超过10年[1]。

面对如此“惊心”的数字，在当时可有合理治疗药物？答案是：无。

糖尿病患者只能通过“饥饿疗法”尽可能改善症状、延缓死亡，但是其会带来众多危害[1]。一切的转机发生在1921年的夏天，第一代胰岛素——动物胰岛素的诞生改变了糖尿病无药可治的局面，开启了糖尿病治疗新纪元[2]。

从一代到二代再到三代，

胰岛素制剂发展飞速

虽然动物胰岛素的诞生拯救糖尿病患者于水火之中，但是其具有免疫原性、易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩，并且存在产量低，不能满足临床需求等不足[1，2]。为了更好地满足患者的需求，科学家对胰岛素制剂的研发从未停滞。重组DNA技术的诞生促使胰岛素制剂有了“大动作”，1982年，首个生物合成的人胰岛素获批应用于临床[1]。至此，动物胰岛素逐渐退出历史舞台，第二代胰岛素——人胰岛素的时代正式开启。

人胰岛素具有与生理胰岛素完全一致的结构，克服了动物胰岛素免疫原性高、过敏反应严重等缺点，大大减少了动物胰岛素注射引起的过敏反应和脂肪萎缩，并具有更好的产业化生产潜能[1,3]。随着血糖监测技术的发展，人们认识到需要长效胰岛素获得更好的餐间血糖控制，而在进餐时需要起效迅速作用短暂的胰岛素（基础、餐时概念），产生了基于重组人胰岛素的中性鱼精蛋白胰岛素。此外，科学家们将中效人胰岛素和短效人胰岛素按不同比例进行混合（即预混人胰岛素），以减少给药次数[1,4]。即便如此，人胰岛素在临床应用仍有不足，如血糖控制欠佳、低血糖发生风险增加、注射不够灵活等缺点[5]。因此，为了解决上述人胰岛素的不足，第三代胰岛素——胰岛素类似物应运而生。

胰岛素类似物诞生，优势毋庸置疑

在对胰岛素的结构和成分进行了深入研究后，科学家们发现对肽链进行修饰可改变胰岛素的理化性质和生物学特征[1]。1978年，加拿大生物化学家迈克尔·史密斯发现了基因定点突变技术[6]。1985年，美国化学家凯利·穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚合酶链式反应（PCR）技术，这一切都在为胰岛素类似物的出现奠基[6]。终于1996年，首个胰岛素类似物正式获批上市，胰岛素类似物时代就此来临。通过分子结构的改变生产出更接近生理胰岛素分泌模式的胰岛素类似物，相较于之前的一代、二代胰岛素，胰岛素类似物的血糖控制良好、低血糖风险更低、注射更灵活方便[7]，造福了众多糖尿病患者。

从一代到二代，再到如今的三代，胰岛素治疗始终是控制高血糖的重要手段[8]。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》明确指出[8]，1型糖尿病（T1DM）患者需依赖胰岛素维持生命。2型糖尿病（T2DM）虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施，胰岛素的重要地位毋庸置疑。

胰岛素变革从未止步，但是糖尿病患病数的不断攀升让人惊心。最新国际糖尿病联盟（IDF）地图显示，我国糖尿病患病数高达1.41亿[9]。如此危局之下，是否有更优选择？究竟何为适合我国患者的优选策略呢？

独特配比，适合国人，

兼顾空腹+餐后血糖

数据显示，中国糖尿病患者普遍存在餐后高血糖的现象，因此，能同时覆盖空腹和餐后血糖的胰岛素治疗方案更适合国人[10]。与此同时，科学家尝试将速效胰岛素与长效胰岛素组合，以求在模拟生理胰岛素分泌的同时，达到一针兼顾空腹和餐后血糖的需求。但并不是所有的胰岛素类似物之间都可以“两相联合”，将地特胰岛素与速效胰岛素类似物混合，会形成混合六聚体，导致两种胰岛素的药代动力学发生变化；甘精胰岛素U100仅在pH=4的制剂内可溶，在皮下组织的中性环境中（pH=7.4）会形成微沉淀物，但目前的速效胰岛素类似物均需储存在pH=7.4的制剂中，因此也未成功[11]。“只要功夫深，铁杵磨成针”，经过科学家的不断努力，首个由超长效胰岛素类似物和速效胰岛素类似物组合而成的可溶性双胰岛素制剂——德谷门冬双胰岛素诞生。

德谷门冬双胰岛素包含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素。无论在制剂中还是注射到皮下，德谷门冬双胰岛素各组分均独立存在（图1）[12,13]，同时，由于德谷胰岛素组分和门冬胰岛素组分在制剂中互不干扰，以可溶形态独立稳定存在，所以德谷门冬双胰岛素在使用前不需要重悬混匀[11]。

图1 无论在制剂中还是注射到皮下，德谷门冬双胰岛素各组分均独立存在

分则优秀，合而卓越

德谷门冬双胰岛素的各个组分相较于人胰岛素都具有显著的优势。德谷胰岛素较精蛋白人胰岛素（NPH）半衰期更长，无峰更平稳，接近人体生理基础胰岛素分泌，同时，NPH控制不佳患者转为德谷胰岛素治疗后糖化血红蛋白（HbA_1c）和总体低血糖风险显著降低[8，14-15]；门冬胰岛素相较于普通人胰岛素具有起效快，达峰快，可于餐前即刻注射或餐后立即注射，餐后血糖控制更优且低血糖风险更低等优势[16-19]。

循证医学证据证实，作为“后起之秀”的德谷门冬双胰岛素与人胰岛素相比，为患者带来了更多的临床获益。Intensify Premix I研究纳入了既往使用预混胰岛素（预混人胰岛素或预混胰岛素类似物）或自混胰岛素每日一次（QD）或每日两次（BID）±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者447例，研究结果显示[20]，转换为德谷门冬双胰岛素治疗26周后，患者平均HbA_1c降幅达1.2%，平均空腹血糖（FPG）降幅达3.1mmol/L（图2）。与对照组相比，德谷门冬双胰岛素组确证性低血糖风险下降32%，夜间确证性低血糖风险下降73%。

图2 转换为德谷门冬双胰岛素治疗后，HbA_1c及FPG控制得到改善

一项前瞻性观察性研究，纳入了既往接受预混胰岛素（55%预混人胰岛素、45%预混胰岛素类似物）BID治疗超过6个月的T2DM患者22例。研究显示[21]，转换为德谷门冬双胰岛素治疗后，患者的全天血糖、平均血糖水平以及生活质量均得到显著改善。同时该研究的亚组分析显示，既往使用预混人胰岛素的患者在转换为德谷门冬双胰岛素治疗后，患者的平均血糖水平显著降低（图3）。

图3 既往使用预混人胰岛素患者转换为德谷门冬双胰岛素后，平均血糖水平显著降低

小结：

1921年胰岛素的发现开辟了糖尿病诊疗的新纪元，挽救了无数糖尿病患者的生命，对内分泌学、蛋白质晶体学、自身免疫性疾病、代谢相关疾病等领域产生了深远的影响[22]。德谷门冬双胰岛素兼顾空腹和餐后血糖控制，每日随主餐注射一次或两次。与预混人胰岛素相比，其注射前无需混匀、注射后无需进餐等待，灵活便捷，治疗兼顾有效性及安全性，可满足人胰岛素血糖管理中尚未满足的需求，不失为临床中的更优选择。

参考文献：

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[6]https://biohuntersparadise.wordpress.com/2017/10/15/pcr-he-ji-yin-ding-dian-tu-bian-ji-shu/.

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