编者按：在第82届美国糖尿病协会科学年会（ADA2022）上，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科陈燕铭、许雯、朱延华等团队有5项研究结果展示，其中2项涉及糖尿病β细胞功能损害的基础研究、2项关于2型糖尿病（T2DM）及其并发症的干预研究、1项关于特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）患者研究。本刊特对此进行报道，并邀请陈燕铭教授进行精彩点评。 Kcnq1ot1靶向调控miR-92a-1-5p影响胰岛β细胞功能的机制研究（1468-P） 陈亚兰 李晏丽 林倍思 麦晓东 彭粤跃 陈丹蕊 苏燕娜 徐芬 李万根 许雯 ∨ 目的 研究LncRNA Kcnq1ot1通过调节miR-92a-1-5p影响胰岛β细胞胰岛素分泌的作用及其机制。 方法 采用qRT-PCR法检测C57BL/6J小鼠的各组织、棕榈酸（PA）干预后的小鼠胰岛素瘤细胞系（Min6）细胞、T2DM模型小鼠原代胰岛细胞和T2DM患者血清中Kcnq1ot1的表达水平，并对人血清中Kcnq1ot1的表达量与空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）进行相关性分析。通过siRNA构建Kcnq1ot1敲减模型，利用Min6细胞观察Kcnq1ot1表达降低对胰岛β细胞胰岛素分泌的影响。采用生物学信息网站预测Kcnq1ot1与miR-92a-1-5p有结合位点，并用双荧光素酶报告基因实验验证它们的靶向关系。在Min6细胞中分别转染si-Kcnq1ot1、miR-92a-1-5p的模拟物（mimics）、抑制剂（inhibitors）及其各自的对照，qRT-PCR检测其对Ins1、Ins2、Insr、Nkx6.1、Irs1和Ngn3在转录水平的影响，蛋白免疫印迹方法检测Insr和insulin表达，并用葡萄糖刺激胰岛素分泌实验（GSIS）检测对胰岛素分泌的影响。 结果 在正常成年C57BL/6J雄性小鼠各组织中，胰腺组织中Kcnq1ot1的表达量显著高于其他组织。与对照组相比，T2DM患者血清中、T2DM模型小鼠胰岛中及PA处理后的Min6细胞中Kcnq1ot1的表达量显著降低，且T2DM患者血清中Kcnq1ot1的相对表达量与患者FBG和HbA1c呈负相关关系。在Min6细胞中，Kcnq1ot1表达降低导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低。低表达Kcnq1ot1或过表达miR-92a-1-5p降低了Ins1、Ins2、Insr、Nkx6.1、Irs1和Ngn3的mRNA水平及Insr和insulin的蛋白水平。而在Min6细胞中抑制miR-92a-1-5p表达后与上述作用相反。利用生物学信息网站，筛选了miR-92a-1-5p作为Kcnq1ot1的靶点，并通过双荧光素酶报告基因实验验证了Kcnq1ot1与miR-92a-1-5p存在互作关系。在敲减Kcnq1ot1后发现miR-92a-1-5p表达升高。进一步回复实验表明，下调miR-92a-1-5p可逆转Kcnq1ot1低表达对胰岛β细胞功能的影响。 结论 Kcnq1ot1可能通过负向靶向调控miR-92a-1-5p的表达，进而调控胰岛β细胞胰岛素分泌功能。 PPARP调控自噬通路在GLP-1受体激动剂改善胰岛β细胞功能中的作用（1518-PUB） 苏燕娜 林倍思 陈亚兰 刘子瑜 甘露 许雯 ∨ 目的 探讨胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对胰岛β细胞功能的作用及机制。 方法 通过高脂喂养C57BL/6J小鼠12周构建T2DM模型后，随机分为高脂+生理盐水组（HFD+NaCl组，n=5）、高脂+艾塞那肽组（HFD+Exenatide组，n=5，24 nmol/kg/d）,另设普通饮食组（NC组，n=5）。药物干预8周后行腹腔注射葡萄糖耐量实验（IPGTT）及胰岛素耐量实验（IPITT）。每周测体重、每4周测FBG。实验结束时留取血清检测胰岛素水平，留取胰腺组织行LC3B免疫荧光染色。在PA诱导的原代胰岛β细胞予exendin-4干预，PA诱导的MIN6细胞上分别予exendin-4、GW501516干预，共干预24小时；另设BSA对照组，检测PPARP、LC3B-II、P62蛋白水平。在PA诱导的MIN6细胞分别予exendin-4、GW501516干预后行GSIS。MIN6细胞进一步通过转染siRNA沉默PPARP，验证PPARP在GLP-1RA激活β细胞自噬中的作用。 结果 与正常对照组对比，高脂组小鼠体重、FBG明显升高，伴外周胰岛素抵抗、胰岛素敏感性增加，而GLP-1RA治疗后高脂喂养小鼠上述指标均明显改善。胰腺组织免疫荧光切片结果表明，高脂诱导胰岛自噬指标LC3B表达降低，而GLP-1RA干预后可显著增加LC3B表达。此外，GLP-1RA可促进PA诱导的原代胰岛β细胞及MIN6细胞中的PPARP及LC3B-II蛋白表达，并抑制P62的蛋白表达，同时在PA干预的MIN6细胞中可以明显增加葡萄糖刺激胰岛素分泌。在MIN6细胞中发现GW501516与GLP-1RA作用相一致，而在沉默PPARP表达后，GLP-1RA促进自噬作用消失。 结论 GLP-1RA可通过PPARP激活自噬通路改善胰岛β细胞功能。 专家点评 陈燕铭 教授 中山大学附属第三医院 胰岛β细胞功能受损在糖尿病的发生发展中起重要作用，维持糖稳态、实现胰岛素分泌障碍的逆转是胰岛β细胞分泌及其干预措施的研究热点。中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科在此次ADA年会上新近公布了两项关于糖尿病β细胞功能损害的基础研究。通过建立糖尿病小鼠模型，检测组织、Min6细胞、原代胰岛细胞和T2DM患者血清中Kcnq1ot1的表达水平后发现，Kcnq1ot1可能通过负向靶向调控miR-92a-1-5p的表达，进而调控胰岛β细胞胰岛素分泌功能。这为逆转胰岛β细胞功能提供了新靶点。另外，研究还发现GLP-1RA可通过PPAR激活自噬通路改善胰岛β细胞功能。这为GLP-1RA改善胰岛功能提供了新证据，为优化降糖方案、防治慢性并发症提供了新策略。 糖耐量正常的非肥胖IHH患者体脂量与胰岛素抵抗关系探讨（1383-P） 许欢 陈雪雁 杨旭斌 许雯 ∨ 目的 本研究旨在探讨糖耐量正常的非肥胖IHH患者体脂量和胰岛素抵抗的关系。 方法 选取2013年1月至2017年10月42例体重指数（BMI）<28 kg/m2的IHH患者（实验组）和10例通过常规体检的健康个体（对照组），所有纳入试验的受试者糖耐量正常。实验室检查包括空腹胰岛素、睾酮和血脂水平。测定受试者腰围、体重、体脂量，并计算腰臀比、BMI、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛功能指数（HOMA-B）的对数。比较组间数据，并通过线性回归确定两者关系。 结果 两组之间血压、FBG、BMI、腰臀比、血脂水平基本一致。实验组的空腹胰岛素水平（15.61±7.66 mIU/L vs. 7.60±3.84 mIU/L）、logHOMA-B（2.39±0.29 vs. 2.03±0.21）、HOMA-IR（3.38±1.71 vs. 1.64±0.91）和体脂量（30.49%±9.46% vs. 21.11±4.31%）均显著大于对照组（P<0.05）。多元线性回归分析显示，对于糖耐量正常的非肥胖IHH患者，其体脂量是空腹胰岛素水平（β=0.71，95%CI：0.54~0.88，P<0.01）、LogHOMA-B（β=0.02，95%CI：0.001~0.032，P<0.05）、HOMA-IR（β=0.14，95%CI：0.09~0.18，P<0.05）的独立影响因素。 结论 体脂量是影响糖耐量正常的非肥胖IHH患者胰岛素抵抗的独立因素。 专家点评 陈燕铭 教授 中山大学附属第三医院 IHH是一种较常见的内分泌疾病。长期睾酮缺乏与肥胖及糖尿病的发生发展密切相关。睾酮替代治疗可改善身体组分，增加胰岛素敏感性，从而改善血糖、血脂等代谢指标。我们也探索了特殊人群中胰岛素抵抗的影响因素。研究纳入了42例糖耐量正常的非肥胖IHH，观察其代谢指标改变。结果发现，体脂量是影响糖耐量正常的非肥胖IHH患者胰岛素抵抗的影响因素。这有助于我们进一步认识IHH的危害及影响因素，并为IHH的综合管理提供了新的依据。 SD和CV而非TIR是T2DM患者泌汗神经功能障碍的危险因素（1483-PUB） 陈雪雁 许欢 杨旭斌 许雯 ∨ 目的 本研究旨在探讨T2DM患者血糖变异性参数（GV）与泌汗神经功能之间的关系。 方法 所有受试者均接受为期3天的持续葡萄糖监测（CGM）及Sudoscan检查，以此分别评估GV和泌汗神经功能。泌汗神经功能障碍定义为手平均电化学皮肤电导（HESC）<60 µS。 结果 入组的60例患者（男性32例，年龄为53±14岁）中，50%出现泌汗神经功能障碍（SDY组），其余50%泌汗神经功能正常（正常组）。与正常组相比，SDY组患者的血糖标准差（SD）和血糖变异系数（CV）水平升高（P=0.001），而葡萄糖目标范围内时间（TIR）水平降低（P=0.034）。在Spearman相关分析中，HESC分别与SD（r=-0.29，P=0.03）和CV（r=-0.27，P=0.04）呈负相关关系。Logistic回归分析显示，在校正混杂因素后，SD（OR=0.18，P=0.018）和CV（OR=0.82，P=0.015）是泌汗神经功能障碍的独立危险因素，而非TIR（OR=2.41，P=0.11）。 结论 SD和CV是T2DM患者泌汗神经功能障碍的危险因素，而非包括TIR在内的其他血糖变异性参数。 专家点评 陈燕铭 教授 中山大学附属第三医院 糖尿病神经病变是糖尿病常见慢性并发症之一，严重影响生活质量，给家庭、社会带了沉重负担。交感神经纤维支配的汗腺泌汗功能反映早期外周自主神经病变，因此泌汗神经功检测可用于早期评估糖尿病患者自主神经病变受损程度，同时可用于早期筛查心血管自主神经病变，研究显示其与大血管病变及心脏结构改变等相关。我们的研究探讨了T2DM患者GV与泌汗神经功能之间的关系，结果发现血糖波动两项指标——SD和CV水平升高是T2DM患者泌汗神经功能障碍的危险因素。这提示，血糖稳态调控在防治糖尿病神经病变中具有重要作用。 运动时间对T2DM患者糖代谢的影响：一项随机对照试验的荟萃分析（538-P） 傅艺满 唐喜香 郭晓迪 秦宝鼎 黄裕立 陈燕铭 朱延华 ∨ 目的 系统评价不同运动时间对T2DM患者糖代谢反应的影响。 研究策略 系统访问PubMed/MEDLINE、EMBASE和Cochrane Library截至2021年6月30日所有发表的研究运动时间对T2DM患者糖代谢反应影响的随机对照试验。该研究方案已在国际前瞻性系统评价注册（PROSPERO CRD42021257891）中注册。 纳入标准 本研究纳入了报告餐后血糖（PPG）、FBG、血糖曲线下增量面积（iAUC）、HbA1c、24小时平均血糖浓度、胰岛素敏感性指数（HOMA-IS）、HOMA-IR的随机对照研究。 数据提取与分析 采用随机效应模型计算标准化平均差异（SMD）和95%可信区间（CI）。采用RevMan 5.3软件进行meta分析。采用Q检验和I2评估异质性。 结果 共纳入29项研究516例受试者进行分析。餐后运动可改善PPG、iAUC、HbA1c、24小时平均血糖浓度（SMD分别为-4.03、-1.15、-0.43、-0.83），但对HOMA-IS和HOMA-IR没有影响。餐后30~120分钟内运动，对于PPG、iAUC、HbA1c和24小时平均血糖浓度具有最大化效益（SMD分别为-4.31、-1.25、-0.46、-0.75）。 结论 餐后运动对PPG、iAUC、HbA1c、24小时平均血糖浓度的影响最为显著且一致。餐后30~120分钟可能是改善糖代谢应答的最佳运动时间。 专家点评 陈燕铭 教授 中山大学附属第三医院 糖尿病运动治疗是生活方式干预的重要手段之一，具有控制血脂和血压、降低心血管事件、提高生活质量等作用。但目前对于运动时机的选择、方式方法等仍未达成共识。我们通过对既往临床研究进行荟萃分析，系统评价了不同运动时间对T2DM患者糖代谢反应的影响。结果提示，餐后运动对PPG、iAUC、HbA1c、24小时平均血糖浓度的改善最为显著且一致。餐后30~120分钟可能是改善糖代谢应答的最佳运动时间。这为糖尿病精准运动治疗提供了依据，以期使运动达到最优效果。
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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