编者按：随着病程进展，糖尿病患者胰岛β细胞功能下降，胰岛素治疗是大多数糖尿病患者控制高血糖的必由之路。指南推荐及早启动胰岛素治疗，基础胰岛素为起始胰岛素治疗的优先选择。第58届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上发布了糖尿病领域多项最新研究，基础胰岛素的应用进展更是大会焦点。基础胰岛素在疗效、安全性、剂量调整、血糖监测、治疗新策略等方面有哪些变化？欲知基础胰岛素治疗领域最新进展，请关注本文精彩内容！
首个应用CGM头对头RCT研究比较新一代基础胰岛素
InRange研究*（摘要：635）[1]，采用盲法连续血糖监测（CGM），头对头比较第二代基础胰岛素类似物（甘精胰岛素U300、德谷胰岛素）治疗成人1型糖尿病（T1DM）患者12周的效果。结果显示，T1DM患者经过治疗后，两组观察到了相似的CGM结果，包括在治疗12周时的血糖水平，平均葡萄糖管理指标，12周时葡萄糖高于目标范围时间（TAR)、葡萄糖处于目标范围内时间（TIR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）等。点评：甘精胰岛素U300和德谷胰岛素均是临床上常用的长效胰岛素类似物，两种胰岛素的疗效和安全性相当。其中甘精胰岛素应用范围更广。InRange研究表明，治疗12周后甘精胰岛素U300的TIR（3.9-10.0 mmol/L)和德谷胰岛素相当，血糖变异系数非劣于德谷胰岛素，两组低血糖风险方面没有差异（图1）。InRange研究标志着糖尿病临床研究新时代的开始，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》建议TIR应纳入血糖控制目标，CGM数据作为主要疗效终点将推动临床研究的进步。随着CGM及其相关指标的临床应用，可以助力T1DM患者更好地进行血糖管理。T2DM患者使用甘精胰岛素U300 或每日一次预混胰岛素的疗效、安全性如何？
间接治疗比较（ITC）指缺乏随机对照研究（RCT）直接对比的情况下，“借助”两种干预措施和其他干预措施进行比较，来间接评估两种干预措施的效能。本届EASD年会上发布了一项间接比较研究（摘要：645）[2]，分析纳入6项RCT，2项研究使用了甘精胰岛素U300，4项研究使用预混胰岛素，所有研究均使用甘精胰岛素U100作为对照。结果表明，与每日一次预混胰岛素相比，每日一次甘精胰岛素U300治疗可实现相似的血糖改善，患者体重增加更少、低血糖发生风险更低。这一结果也提示起始甘精胰岛素U300治疗，可更好实现血糖的优质达标。点评：该项研究首次为口服降糖药控制不佳的T2DM患者起始这两种胰岛素治疗的疗效与安全性提供循证支持。回顾指南关于胰岛素起始治疗的推荐，在2022版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》中，推荐起始基础胰岛素，未提及预混胰岛素；《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》中，起始胰岛素治疗推荐“通常选用基础胰岛素”。本研究结果也支持指南关于糖尿病患者胰岛素起始治疗的推荐。规律体育锻炼是T1DM治疗的重要手段，然而，运动引起的低血糖是影响积极体育锻炼的主要障碍。ULTRAFLEXI-1研究*（摘要：430）[3]，比较了两种不同剂量（100%和75%的常规剂量）的甘精胰岛素U300 和德谷胰岛素在T1DM患者运动期间的影响（图2）。结果显示，运动后24小时内，100%常规剂量的甘精胰岛素U300和德谷胰岛素的平均TBR分别为2.71%和4.37%（P=0.025）。图2.ULTRAFLEXI-1研究序贯交叉随机方案
点评：保持运动是T1DM患者综合管理的基本要素之一，然而很多患者在运动后发生低血糖现象，大大影响运动积极性，进而影响血糖的控制达标。了解运动前后的血糖变化、选择适合的基础胰岛素类型等可以有效改善这一现象。ULTRAFLEXI-1研究表明，在100%常规剂量下，使用甘精胰岛素U300的T1DM患者运动后的低血糖时间明显低于德谷胰岛素。《TIR国际共识建议》指出对于一般的T1DM和T2DM患者，血糖＜3.9 mmol/L的目标时间占比(TBR)应＜4%，本研究中甘精胰岛素U300实现了这一目标。既往在亚洲、中东、北非、拉丁美洲和东欧进行的一项为期12个月的前瞻性观察研究ATOS显示，在未使用过胰岛素的T2DM患者中起始甘精胰岛素U300可改善血糖控制，且低血糖发生率低，体重变化最小。ATOS研究的亚组分析（摘要：689）[4]显示，在真实世界中，很多使用甘精胰岛素U300 的患者甚至没有达到最低限度的剂量调整（如表1）。研究证实，随着受试者滴定幅度的增加，更多的患者达到血糖目标，且低血糖发生率较低，提示基础胰岛素治疗应个体化，并进一步优化剂量调整。表1. 甘精胰岛素U300基线到3个月的剂量调整，基线特征以及6个月和12个月时的结果点评：很多T2DM患者并未意识到基础胰岛素的剂量调整的重要性以及必要性，原因包括对低血糖的担忧、患者自认为不需增加剂量、对自身体重增加的担忧等。ATOS研究表明，在真实世界中，很多患者都没有及时进行剂量调整，或者只进行了最新的剂量调整，可见剂量调整是中国、亚洲其他国家、东欧以及拉美等国共同面临的问题。该项研究结果显示，在使用甘精胰岛素U300患者中，积极剂量调整组HbA1c达标率更高，不增加低血糖风险，进一步验证了甘精胰岛素U300的安全性。研究再次证实了个体化剂量调整的重要性。医疗专业人员可加强与患者的沟通，提高患者自我剂量调整的意愿以及自我管理成功的信心。基础胰岛素剂量调整过程中不免出现低血糖，新策略和工具有待开发!
起始基础胰岛素治疗后低血糖会对患者坚持胰岛素剂量调整和达到血糖控制目标产生负面影响。两项调查（摘要：637）[5]描述了美国医生和T2DM患者在基础胰岛素滴定过程中出现低血糖的经历。调查显示，414例患者中49%经历了低血糖，194例患者中有37例（19%）发生严重低血糖。在187例经历低血糖的患者中，57%的人对低血糖期间基础胰岛素剂量调整非常/极其有信心（如图3）。
图3. 在基础胰岛素调整期间发生低血糖的患者
点评：基础胰岛素剂量调整对于实现血糖达标至关重要，然而目前仍无法避免在剂量调整的过程中出现低血糖。调查数据显示，虽然医生对T2DM患者进行了低血糖风险意识和基础胰岛素剂量调整的教育，但近一半的受访者在剂量调整过程中仍出现低血糖，只有1/3的人达到空腹血糖指标，这表明有效的基础胰岛素剂量调整仍需要新的策略和工具。随着医学科技的迅猛发展，糖尿病领域进展日新月异，无论是在治疗药物、治疗理念、并发症防控还是血糖监测等方面都有新的成果不断面世。本届EASD年会上公布的多项激动人心的进展，再次展示了糖尿病药物治疗领域的不断进步，如已被国内外指南推荐为胰岛素治疗优选的新一代基础胰岛素类似物甘精胰岛素U300。相信未来随着更多新的治疗技术和手段的不断开发，我们终将有一天能够战胜糖尿病！
*目前在中国，甘精胰岛素U300、德谷胰岛素均无1型糖尿病适应症。
1. R. Bergenstal, et al. Abstract presented at EASD 2022[635]2. R. Malik, et al. Abstract presented at EASD 2022[645]3. H. Sourij, et al. Abstract presented at EASD 2022[430]4. A. Tirosh, et al. Abstract presented at EASD 2022[689]5. S. Harris, et al. Abstract presented at EASD 2022[637]
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