干细胞治疗会是糖尿病的“终结者”吗？| 母义明教授专访

编者按：胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发病的核心机制之一。干细胞移植一直是研究者们努力的方向，人们期望糖尿病可因此得到根治，尤其是1型糖尿病。在2022 EASD年会上，涌现了一批干细胞移植治疗糖尿病的新研究；而且，本年度Albert Renold奖授予美国Maike Sander教授，她专注于建立干细胞衍生胰岛模型，借此研究人类β细胞的发育和成熟，寻找糖尿病的遗传原因并揭示其发病机制。中国人民解放军总医院母义明教授也长期专注于干细胞治疗糖尿病研究，在该领域深耕多年。近期，本刊有幸邀请母教授结合本次EASD年会新进展，分析目前干细胞治疗糖尿病面临的挑战和前景。

干细胞治疗糖尿病：

现有研究方法及胰岛移植进展

间充质干细胞治疗的利与弊

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母义明教授：目前，在干细胞的临床研究和应用中，使用的细胞类型主要是间充质干细胞，因其来源广泛（包括脐血、骨髓，甚至尿液和月经等），采集对人体伤害较小，且价格相对低廉。间充质干细胞也有一些缺点。首先，其分化能力相对较弱，而干细胞治疗注重的是细胞的分化潜能，诱导后分化成所需细胞来发挥治疗作用。其次，其生存期较短，影响分化作用。比如，治疗糖尿病时，其注入体内后存留仅20天左右，不足以分化出胰岛β细胞。

间充质干细胞对多种疾病有治疗作用，包括糖尿病。研究发现，间充质干细胞对糖尿病的治疗作用是通过改善胰岛β细胞的生存环境来实现的，比如改善糖尿病患者的脂肪肝，进而改善胰岛素抵抗，减轻胰岛β细胞的压力。临床研究观察到间充质干细胞治疗局限性明显，对糖尿病的改善作用有限。我们研究团队开展的一项随机、对照、双盲、临床研究，纳入近80例2型糖尿病患者，治疗组使用干细胞治疗，对照组使用干细胞溶剂，每月输注1次，总共4次。结果发现，间充质干细胞治疗可以有效降低血糖水平、减少胰岛素剂量，但疗效并未达到预期且不持续，疗效均未超过1年。因此，间充质干细胞治疗2型糖尿病并非理想选择。

胰岛移植成为干细胞研究新方向

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母义明教授：研究者们一直致力于寻找更佳的干细胞治疗方案。近年来，有研究者尝试在体外将原始干细胞诱导分化成胰岛后，再植入体内，今年EASD大会就有相关报道。需强调的是，体外诱导原始干细胞分化成胰岛存在两大挑战——需要足够多的细胞以产生足够量的胰岛素、分化出的胰岛质量足够高。正常胰岛包含α、β和δ 3种功能细胞，三者互相依存，共同维持血糖平稳。由干细胞分化而来的高质量的胰岛应具备分泌胰岛素和胰高糖素的能力，能够感受血糖变化并做出应答，这样才能替代人体自身的胰岛来发挥相应的功能。

胰岛分化成功后，下一步的移植是面临的另一大挑战，需要选取合适部位种植并逃避机体的免疫排斥，对此也开展了大量研究。2022 EASD年会上报道了一项很有前景的研究，研究者使用特殊材料将胰岛包裹起来，也称为“胰岛包被”，允许小分子的葡萄糖和胰岛素进出，隔绝体积较大的免疫细胞，从而使胰岛在免受免疫细胞攻击的同时还能感受葡萄糖并分泌胰岛素。迄今为止，在动物实验和一些人体研究中发现，其作用可以维持3年。

目前已有胰岛移植治疗1型糖尿病的相关临床研究成果。1型糖尿病患者存在胰岛β细胞功能被完全破坏、血糖波动剧烈的状况，对此胰岛移植可能是唯一解决方案。随着生物技术和材料技术的飞速发展，胰岛移植前景广阔，预计未来5年内有望用于临床。

干细胞研究由来已久，

却尚未真正进入临床，原因何在？

母义明教授：干细胞治疗的障碍主要表现在两大方面，一是能否实现有效的功能，二是避免免疫排异。只有这两方面完美结合，干细胞治疗才有效。免疫攻击是胰岛移植的最大障碍。早在上世纪七八十年代，研究者们已经开始尝试胰岛移植治疗，通过分离猪的胰岛对其包被后植入人体。但该研究因机体对猪胰岛发生强烈免疫排异而宣告失败。胰岛成功植入体内后，需要能够有效感受葡萄糖水平和分泌胰岛素，同时避免免疫排异，才能在体内长期存活来发挥作用。另外，体外培养的干细胞的转化率也很重要，关系到治疗成本，目前已有研究将转化率提升到90%以上。我相信，未来生物技术的发展将帮助解决很多目前尚未解决的问题。