SUCCESS研究揭示血糖水平较高的中国新诊断T2DM患者治疗新选择

编者按：中国糖尿病患者人数居世界首位^[1]，且以2型糖尿病（T2DM）为主，当血糖水平较高（如HbA_1c≥7.5%或超过目标值1.5%以上）时，单药治疗很难使血糖控制达标^[2,3]。美国ADA及AACE/ACE指南推荐HbA_1c≥7.5%或超过目标值1.5%~2%以上时起始联合治疗^[2,3]。在中国，有关血糖水平较高的新诊断T2DM患者初始联合治疗的循证研究很少^[4]。2020 CDS指南^[5]推荐二甲双胍作为一线治疗药物，血糖水平较高的T2DM患者可以初始选用胰岛素治疗，但胰岛素存在体重增加、低血糖风险高、患者依从性差等局限性。因此，迫切需要降糖疗效好且耐受性好的初始联合口服降糖药方案。

由中日友好医院杨文英教授牵头的SUCCESS研究是一项24周、多中心、随机、开放标签、平行对照临床试验，旨在评估沙格列汀联合其他口服降糖药治疗伴高HbA_1c水平的中国初诊糖尿病患者的有效性和安全性，该研究于近期发表在Diabetes Obes Metab杂志^[6]。研究结果表明，沙格列汀联合二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物起始联合治疗伴高HbA_1c水平的新诊断T2DM是有效且安全的，其中沙格列汀联合二甲双胍表现最佳，为中国T2DM患者早期联合治疗提供了有力证据。为此，《国际糖尿病》特别采访了杨文英教授。

《国际糖尿病》

对于目前临床上血糖水平较高（如HbA_1c≥7.5%或超过目标值1.5%以上）的T2DM患者，您认为应用起始联合口服降糖药方案有哪些优势？

杨文英教授：临床上很多新诊断T2DM患者在起始治疗时血糖水平已经很高。既往糖尿病防治指南明确指出，对于新诊断T2DM患者，如果HbA_1c≥9.0%，伴有明显“三多一少”症状时，可以起始胰岛素强化治疗。这主要是因为，在血糖水平较高的新诊断T2DM患者中，相较于其他口服降糖药，胰岛素治疗能够更好地在短期内解决高糖毒性。但在实际临床应用中，由于胰岛素的体重增加、低血糖风险高等副作用，加上患者对注射胰岛素的恐惧，患者对起始胰岛素治疗的接受度并不高。

对于HbA_1c≥7.5%或超过目标值1.5%以上的新诊断T2DM患者，指南也指出单用口服降糖药很难达标，建议考虑采用口服药联合治疗方案，但这类患者起始口服药联合治疗在中国尚缺乏相关证据，临床上大多仍采用胰岛素强化治疗方案。所以，对于HbA_1c水平较高的新诊断T2DM患者是否可以采用≥2种口服降糖药强化降糖是目前需要探索的问题。

《国际糖尿病》

目前临床上有多种起始联合治疗方案，中国新诊断T2DM患者起始联合治疗的循证研究却很少，您认为SUCCESS研究结果给临床带来了哪些启示？

杨文英教授：目前国内外对血糖水平较高的新诊断T2DM患者初始联合治疗的循证研究均很少，SUCCESS研究为早期联合治疗提供了循证依据。该研究旨在HbA_1c≥8.0%（实际入组患者平均HbA_1c 9.2%）的新诊断T2DM患者中，探讨不使用胰岛素强化治疗而给予2种口服药的联合治疗能否在3~6个月内使大部分患者的HbA_1c控制达标。研究共分为3组，每组均使用DPP-4i沙格列汀，3组分别联合不同口服降糖药——二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、磺脲类药物（格列齐特缓释片）。结果表明，在24周时，3组患者HbA_1c水平较基线均有明显下降，下降幅度为2.6%~2.9%，这意味着大部分患者（大约85%）能够将HbA_1c控制在<7%的目标范围内（图1）。

图1. 各组HbA_1c较基线的变化和达标率

《国际糖尿病》

根据您的临床经验，对于伴高HbA_1c水平的新诊断T2DM患者在选择联合治疗药物时，您认为需要考虑哪些因素？沙格列汀+二甲双胍联合方案的优势体现在哪些方面？

杨文英教授：伴高HbA_1c水平的新诊断T2DM患者在选择口服降糖药联合方案时，需要考虑的最重要因素是降糖疗效。因为该类人群HbA_1c水平非常高，需要选择两种不同降糖机制的口服药进行联合治疗，从而保证短时间内使HbA_1c控制在目标范围内。

在口服药的联合中，如果选择二甲双胍作为基础用药，DPP-4i与之联合由于机制互补，能够达到理想的降糖疗效。在SUCCESS研究中，沙格列汀联合二甲双胍组在随访24周时，HbA_1c较基线降幅达2.9%；而且，亚组分析结果显示，患者基线HbA_1c水平越高，应用沙格列汀联合二甲双胍治疗后HbA_1c降幅越大，最高可达4.1%。

对于口服药的联合治疗方案，也可选择其他组合。SUCCESS研究也纳入了DPP-4i联合磺脲类药物或α-糖苷酶抑制剂的组合。结果发现，不同组合治疗的患者HbA_1c水平较基线均有明显下降。随访24周时，DPP-4i联合磺脲类药物组HbA_1c水平较基线下降2.8%，DPP-4i联合α-糖苷酶抑制剂组下降2.6%。

沙格列汀联合二甲双胍、磺脲类药物或α-糖苷酶抑制剂均可降低空腹及餐后2h血糖水平，其中沙格列汀联合二甲双胍组降幅最大，分别达3.2 mmol/L和7.1 mmol/L。这说明，DPP-4i沙格列汀联合不同机制降糖药均能达到良好的降糖效果，且沙格列汀联合二甲双胍显示出最佳降糖疗效。

除了降糖疗效，避免体重增加和低血糖发生也是选择降糖治疗方案时需要考虑的因素。沙格列汀联合二甲双胍减轻体重达1.6 kg，且低血糖发生率低，明显优于沙格列汀联合磺脲类药物（P<0.001）。沙格列汀联合二甲双胍还可降低甘油三酯达0.5 mmol/L，这也是该联合治疗方案的优势之一。

由于SUCCESS研究设计时SGLT2i尚未在中国上市，故该药并未被纳入本研究分析。不过，SUCCESS研究中采用的3种口服药的联合方案已经能够满足目前伴高HbA_1c水平的新诊断T2DM患者的治疗需求。

结语

在伴高HbA_1c水平的新诊断T2DM患者中，既往尚无起始DPP-4i联合α-糖苷酶抑制剂或磺脲类药物治疗的研究，特别是没有DPP-4i联合二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或磺脲类药物的头对头研究。

SUCCESS研究结果表明，在24周时，DPP-4i与二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或磺脲类药物联合使用可有效降低血糖水平。亚组分析显示，基线HbA_1c水平较高的患者HbA_1c降幅更大。另外，DPP-4i沙格列汀联合二甲双胍还能有效降低空腹和餐后血糖以及甘油三酯。除了降低血糖，避免体重增加和低血糖发生也是糖尿病长期管理的必要条件。SUCCESS研究显示，沙格列汀联合二甲双胍减轻体重达1.6 kg，且安全性好，低血糖发生率非常低。因此，该研究为临床医生提供了初始口服降糖药联合治疗的新选择，也为伴高HbA_1c水平的中国新诊断T2DM患者早期起始联合治疗提供了循证依据。

参考文献：

1.IDF Diabetes Atlas. 10th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2021.

2.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl. 1): S125-S143.
3.Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2019; 25(1): 69-100.
4.Jia W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2019; 35: e3158.
5.中国2型糖尿病防治指南(2020年版). 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.
6.Chen X, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Sep 13. doi: 10.1111/dom.14873.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）