时至今日，糖尿病治疗需要的已不仅仅是降糖药物，更重要的是寻找更多新方法在降糖同时能尽早保护胰岛β细胞功能。葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态调控中发挥着重要作用，被视为糖尿病治疗的新靶点，葡萄糖激酶激活剂（GKA）也应运而生。随着全球首个GKA类药物多格列艾汀片（商品名：华堂宁®）在我国成功获批，临床上治疗2型糖尿病（T2D）又多了一种全新选择。那么，GKA究竟有着怎样的独特机制？其主要特点及优势是什么？为何说早期T2D患者可能从GKA治疗中获益更佳？在本刊专访中，四川大学华西医院童南伟教授针对这些问题一一做了解答。
《国际糖尿病》
童南伟教授：在全球范围内，虽有多种GKA类药物处于临床研发阶段，但目前仅有多格列艾汀完成了从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期的全程临床试验，获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，在我国大陆上市。这是经过我国临床评价后获批上市的全球首个GKA新药，以葡萄糖激酶（GK）为靶点，具有与其他降糖药物完全不同的作用机制。
目前对于GK的认识已比较清楚，GK主要分布于胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞等血糖调控核心器官中，作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，介导了人体的葡萄糖感知与调控，是人体自身葡萄糖维稳机制——血糖稳态自主调节中的一个关键环节。简言之，GK能感受到血糖水平的变化，尤其是在血糖升高时及时启动糖代谢的调节，促进胰岛素分泌，从而维持血糖稳态。
说起GK相关的经典疾病，MODY2就是很好的例子，这是一种由GK基因突变导致的特殊类型糖尿病，由于GK酶活性部分丧失而导致机体不能很好地应对血糖变化的调节，患者通常表现为血糖水平轻度升高。MODY2很好地解释了GK酶对于糖代谢的重要作用。多格列艾汀正是以GK为靶点，通过增强GK功能，影响葡萄糖代谢第一步，协同胰腺、肝脏和肠道等血糖调控核心器官共同发挥血糖调节功能，改善血糖稳态自主调节。从GK酶的特点可知，GKA降糖具有三个特点：首先降糖作用明确，其次降糖幅度中等，第三则是单独用药时引起低血糖风险极低。
《国际糖尿病》
童南伟教授：尽管现有降糖药种类较多，但糖尿病管理仍存在很多未满足的治疗需求，多格列艾汀不仅为临床提供了更多治疗选择，也开辟了全新的治疗思路。GKA的特点及优势源自其独特的作用机制，由于GK是在血糖水平升高时才启动糖代谢调节机制来促进胰岛素分泌、降低血糖，因此单药使用时引发低血糖的风险较低。
另外，多格列艾汀的使用灵活性高，从现有临床证据来看，无论单药还是与二甲双胍联合治疗，多格列艾汀均可安全有效地降低T2D患者的血糖水平。而且，由于GKA有着独特的全新靶点，从理论上来讲可与其他任何一种降糖药联合使用，临床联合用药选择性较多，适用人群广泛，在不同控糖需求和不同疾病阶段的T2D患者中均很可能展示出良好的应用潜力。
《国际糖尿病》
童南伟教授：随着病程延长，绝大多数T2D患者的β细胞功能呈进行性减退，针对β细胞功能减退这个基本环节目前还不能真正解决，这也是糖尿病尚无法治愈的根本原因。然而，对新诊断、病程较短的患者来说，β细胞功能一般都比较好，多数患者高血糖本身造成的靶器官损害基本还未出现，如果患者预期寿命较长，我认为在这个早期阶段应尽最大努力使患者血糖正常化。所谓血糖正常化，与糖尿病缓解是两个不同的概念，血糖正常化的要求更高，是指HbA1c<5.5%。流行病学研究显示，HbA1c>5.5%左右时β细胞的功能即可出现受损。因此，在糖尿病早期阶段，尽量将HbA1c控制在一个不会对β细胞造成高糖毒性的健康范围内，这对于保护β细胞功能非常重要。针对这个人群，如果不能实现血糖正常化，至少也应力争糖尿病缓解（HbA1c<6.5%）。
2022年我国的《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》首次纳入GKA，指出基于目前基础研究及临床研究证据，多格列艾汀在改善血糖同时可能具有保护β细胞功能的作用[1]。在T2D动物模型中，与糖尿病组相比，多格列艾汀治疗组（低剂量组和高剂量组）功能性胰岛β细胞数量显著增多，其中高剂量组可提升至75%正常值水平[2]。两项注册Ⅲ期临床试验显示，对于初治T2D患者或二甲双胍治疗后仍血糖控制不佳的T2D患者，多格列艾汀可明显改善新的稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2-β）[3,4]。
关于多格列艾汀在研究中所显示出改善β细胞功能性指标的作用，我认为主要机制可能有二：一是该药通过较好的降糖作用使部分患者血糖水平达到缓解或正常化，从而解除了高糖毒性对β细胞的抑制；二是GKA直接作用于葡萄糖激酶这个靶点，通过协同各种血糖调控核心器官的调糖作用，也有可能改善β细胞功能。关于GKA的β细胞功能保护作用及其具体机制，今后仍需更多基础和临床证据来进一步验证和探索。
参考文献：
1. 中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组, 江苏省医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(6): 533-543.
2. Wang P, et al. J Diabetes Res. 2017; 2017: 5812607.
3. Zhu D, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.
4. Yang W, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981.
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多格列艾汀片（华堂宁®）简短处方信息
【药品名称】
通用名称：多格列艾汀片
商品名称：华堂宁®
英文名称：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份为多格列艾汀
【适应症】本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联用。配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。
【用法用量】本品推荐剂量为75 mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。
【不良反应】与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。
【禁忌】对本品中任何成份有过敏者禁用。
【注意事项】
本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书。
部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。
本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。详见说明书。
部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。
已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。
本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】
华领医药技术（上海）有限公司
【生产企业】
企业名称：上海迪赛诺生物医药有限公司
生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号
【说明书版本】
核准日期：2022年9月30日
修改日期：
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书
MA-M_DOR-CN-0390-1
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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