研究揭秘：低血糖竟也会加重糖尿病视网膜病变

 编者按：

预计到2050年，全球糖尿病患病率将增加1倍以上，这将导致全球糖尿病负担及糖尿病微血管并发症患者数量的增加。严格血糖控制（TGC）是糖尿病管理的基石，可减少糖尿病微血管疾病的发生率和进展。然而，TGC期间也可能有短暂的低血糖发作，继而导致其他不良结局。约翰霍普金斯大学Akrit Sodhi教授等人最近发表在Cell Reports上的一项研究深入探讨了在短暂的低血糖发作期间糖尿病视网膜病变（DR）加重的具体原因。

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糖尿病患者TGC与DR的相关研究进展

DR是可预防性失明的常见原因，超过1/3的糖尿病患者会发生DR。Akrit Sodhi教授表示，目前研究表明，DR患者可能易受到低血糖的影响，保持血糖水平稳定是TGC的重要组成部分。

• 糖尿病控制及并发症试验（DCCT）表明，TGC与DR的早期加重有关。使用强化胰岛素方案的治疗组中，13.1%的患者出现DR加重；而使用常规胰岛素方案的治疗组中，仅有7.6%的患者出现DR加重。尽管这些影响在18个月内被逆转，但出现DR加重的原因尚不清楚。此外，研究发现，糖化血红蛋白（HbA_1c）降低至安全目标浓度，延缓了DR进展，但不能阻止DR进展。

• 另有研究表明，糖尿病患者的血糖变异性（即波动的血糖水平）与微血管和大血管并发症的发生或进展有关。同样HbA_1c为8.0%的情况下，血糖变异性较高的患者比血糖变异性较低的患者发生DR的风险更高。基于这一观察结果，人们推测，即使是短暂的高血糖发作也可能导致视网膜微血管的损伤。但血糖浓度的短暂变化影响DR发生或进展的分子机制尚不清楚，低血糖对DR的影响也不清楚。

• 约翰霍普金斯医学院的研究人员将低血糖水平与缺氧时细胞开启的分子通路联系起来，并进行了相关研究。结果表明，经历过低血糖期的糖尿病患者（常见于刚接触TGC的人群中）更有可能出现DR加重。该研究的主要参与者Branna教授和Akrit Sodhi教授表示，胰岛素依赖型糖尿病患者每天会出现一到两次暂时性低血糖发作，而且通常发生在新诊断出糖尿病的人群中；非胰岛素依赖型糖尿病患者在睡眠期间也可能出现低血糖发作。表明周期性的低血糖水平会导致某些视网膜细胞蛋白增加，从而导致血管过度生长和DR加重。

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探究：低血糖加重DR的机制与原因

研究人员分析了人类和小鼠视网膜细胞和在实验室低葡萄糖环境中生长的完整视网膜以及偶尔出现低血糖的小鼠的蛋白质水平，发现人类和小鼠视网膜细胞中的低葡萄糖水平会导致一系列分子变化，从而导致血管过度生长。

• 低葡萄糖水平导致视网膜细胞分解葡萄糖获取能量的能力下降。

• 当研究人员专门研究Müller神经胶质细胞（视网膜神经元的支持细胞，主要依靠葡萄糖来产生能量）时，发现这些细胞增加了GLUT1基因的表达，促使葡萄糖进入细胞。
• 当细胞处于低葡萄糖环境时，增加了缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达，提高利用可用葡萄糖的能力，从而保留有限的氧气以供视网膜神经元产生能量。

• 然而，在低氧环境中，如DR患者的视网膜中，这种对低葡萄糖水平的正常生理反应会引发大量HIF-1α进入细胞核，导致VEGF和ANGPTL4等表达增多，最终出现新生血管的渗漏及出血。这也是DR患者视力丧失的“罪魁祸首”。

小结

该研究结果为早期TGC以及血糖变异性如何导致DR提供了分子解释。这些观察结果对于优化糖尿病患者的血糖管理具有重要意义。未来，研究人员计划研究糖尿病患者的低血糖水平是否会影响其他器官（例如肾脏和大脑）中的类似分子通路。Sodhi教授指出，HIF-1α通路可以作为开发DR新疗法的有效靶点。

参考文献：

Guo C, Deshpande M, Niu Y, Kachwala I, Flores-Bellver M, Megarity H, Nuse T, Babapoor-Farrokhran S, Ramada M, Sanchez J, Inamdar N, Johnson TV, Canto-Soler MV, Montaner S, Sodhi A. HIF-1α accumulation in response to transient hypoglycemia may worsen diabetic eye disease. Cell Rep. 2023 Jan 31; 42(1): 111976. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111976. Epub 2023 Jan 10. PMID: 36640318.

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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）