周智广教授：亚临床期T1DM的临床特征、诊断流程与干预进展

对临床1期和2期的1型糖尿病进行干预，可以获益吗？

在2023年5月20-21日举办的第19届“2023北大糖尿病论坛”会议上，中南大学湘雅二医院原院长、国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授发表了题为“1型糖尿病的亚临床期干预可以获益吗”的精彩报告。本报现将报告要点整理如下，以飨读者。

周智广教授

T1DM患病人数被严重低估

1型糖尿病（T1DM）是胰岛β细胞被自身反应性免疫细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏的疾病。患者需要终身依赖外源性胰岛素治疗，且当前缺乏针对免疫病因的治疗方法。

T1DM自身免疫启动示意图：遗传与环境互相作用，诱发机体天然免疫细胞在胰岛浸润及激活，引起β细胞初期炎症损伤，造成β细胞抗原释放，诱发获得性免疫细胞的攻击，最终导致β细胞彻底破坏，发生自身免疫性糖尿病。

T1DM发病率在逐年升高，预计到2040年将增加一倍。周智广教授特别指出，目前统计的经典性T1DM患病率实际上严重低估了真实的T1DM患病人数，尤其是自身免疫性糖尿病。

T1DM分期临床特征与诊断标准

艾森巴特于1986年提出了T1DM自然病程并沿用至今，分别为遗传易感、环境触发、免疫应答、胰岛损伤、糖代谢异常和胰岛功能衰竭共6个阶段。

我国指南基于自然病程，将T1DM分为1期胰岛自身免疫紊乱期、2期血糖异常期和3期临床症状期，各个分期的临床特征与诊断标准见下表。

注：临床症状包括多饮、多尿、体重减经、视力模糊、糖尿病酮症酸中毒等；胰岛自身抗体包括胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体、锌转运体8自身抗体等；无特尿病典型症状者需要改日复查确认

T1DM干预的“黄金”窗口期——亚临床TIDM

T1DM临床1期和2期统称为亚临床T1DM，是T1DM预防的“黄金”窗口期，其诊断流程如下图所示。

亚临床T1DM的提出旨在强调早期筛查及干预关口的前移。基于T1DM临床分期的高危人群筛查流程图如下所示。

《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》指出：

高危人群筛查

T1DM 1期前：进行遗传易感性和遗传风险监测；

T1DM 1期：进行遗传易感个体进展为胰岛自身免疫期的筛查；

T1DM 2期：进行胰岛自身免疫期进展为血糖异常期的筛查。

T1DM早期干预的关键节点

T1DM发病机制复杂，包括几个不同的免疫细胞亚群、通路和胰岛本身。目前在研药品靶向途径主要包括：

T1DM的发病机制和治疗靶点

T1DM未来干预的新篇章

抗CD3单抗Teplizumab主要通过与T细胞表面的CD3结合, 诱导T细胞耗竭和失能，抑制其对胰岛β-细胞的攻击，从而降低对胰岛β细胞的破坏作用。

Teplizumab作用机制示意图

研究显示，与安慰剂相比Teplizumab可延迟临床T1DM发病时间约2年。Teplizumab为FDA首个获批用于延缓2期T1DM向3期T1DM进展的药物，揭开了T1DM干预新篇章！

Abatacept通过结合抗原提呈细胞（APCs）表面的CD80和CD86，阻断其与T细胞表面CD28的结合，从而通过阻断共刺激信号来抑制T细胞的活化。

Abatacept作用机制示意图

调节性T细胞（Tregs）是调节免疫、维持机体免疫耐受的一类T细胞亚群。脐血Tregs移植治疗的主要目标是重建免疫耐受、阻止免疫病变进展，有望预防或延缓亚临床期自身免疫性糖尿病。

Tregs作用机制示意图

总结

关于T1DM的亚临床期干预，周智广教授在报告最后总结了以下要点：

随着人们对T1DM疾病认识加深、技术发展，T1DM目前治疗与管理现状仍需要改善；

提出T1DM分期与亚临床T1DM，更新实用筛查和管理流程，总结目前预防手段最新进展，旨在进一步规范T1DM预防；

T1DM未来的干预包括免疫治疗和细胞治疗等，其中CD3单抗Teplizumab为FDA首个获批用于延缓2期T1DM向3期T1DM进展的药物，揭开了T1DM干预新篇章！

中国医学论坛报今日内分泌整理
周智广教授审阅

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