葡萄糖激酶激活剂（GKA）研究新进展荟萃 | ADA2023

编者按  

在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，葡萄糖激酶激活剂（GKA）是具有新颖作用机制的抗糖尿病药物。在葡萄糖激酶（GK）被发现半个多世纪之后，全球首个GKA药物多格列艾汀于2022年在中国获批上市，引发临床高度关注。在近期举办的2023ADA年会上报道了多格列艾汀的多项研究新进展，进一步阐明了GKA改善葡萄糖稳态自主调节的机制及其获益。让我们一睹为快！

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多格列艾汀恢复T2DM患者胰岛的

葡萄糖感知^[1]

背景和目的

GK在葡萄糖稳态调节中发挥着葡萄糖传感器的独特作用，通过刺激GK可增强胰岛β细胞对葡萄糖水平的感知能力，因此GK被视为T2DM治疗的新靶点。然而，迄今为止，能获得临床成功的GKA药物非常有限，例如MK-0941在临床试验中表现出明显低血糖和其他严重不良作用。多格列艾汀是首个获批用于治疗T2DM的GKA类药物，在持续有效降低HbA_1c的同时具有良好安全性。该研究旨在比较多格列艾汀与其他GKA（包括MK-0941）对T2DM供体胰岛中GK的酶动力学特征以及胰岛功能的影响。

方法

对来自8例T2DM供体和38例对照者的胰岛进行胰岛素分泌评估。采用静态和动态糖刺激来评估葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。GK与GKA之间的结合，应用分子动力学分析。

结果

MK-0941即使在非常低的葡萄糖浓度下也能激活GK酶，与此不同的是，多格列艾汀激活GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性。分子动力学分析显示，多格列艾汀与GK结合的亲和力弱于MK-0941，这可解释两种GKA对GK的不同作用特点。与对照组相比，T2DM供体胰岛在高葡萄糖和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）刺激下的GSIS阈值右移和/或GSIS最大速率（V_max）降低，而多格列艾汀可恢复GSIS阈值和V_max（图1）。相反的是，MK-0941在极低葡萄糖浓度下即可诱导胰岛素快速且短暂的分泌高峰，但在高葡萄糖浓度下胰岛素分泌反应减弱。也就是说，多格列艾汀与MK-0941的不同之处在于其对GK酶的作用适中，从而能保持对高血糖的灵敏度。

图1. 多格列艾汀恢复GSIS阈值和总体胰岛素分泌

结论

在分离的T2DM胰岛中，多格列艾汀可使葡萄糖阈值和V_max恢复正常，且较MK-0941的剂量范围更宽。这些结果可解释为何MK-0941会导致低血糖，而多格列艾汀在改善T2DM患者血糖水平的同时不会出现严重低血糖的副作用。多格列艾汀能成功进入临床，归功于其激活GK酶的独特作用特点，可帮助恢复T2DM胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，从而使GSIS正常化。

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多格列艾汀改善高脂饮食诱导的糖尿病小鼠GSIS功能缺陷^[2]

目的

在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖糖尿病小鼠模型中，评估多格列艾汀治疗对胰岛功能的影响。

方法

通过5~7个月的HFD来诱导糖尿病小鼠模型，然后给予口服多格列艾汀或安慰剂治疗19天（30 mg/kg治疗8天，15 mg/kg治疗11天）。之后停药，一组小鼠继续HFD，而另一组小鼠改为正常饮食。在停药之后的不同时间点分离胰岛，收集血清和肝脏标本。评估胰岛对动态葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应（GSIS）。分别应用qPCR法测定小鼠胰岛和RNA-seq法测定肝脏中的基因表达。

结果

与正常小鼠相比，HFD诱导的糖尿病小鼠（安慰剂治疗）胰岛GSIS受损，最大胰岛素分泌降低约40%。而接受多格列艾汀治疗的糖尿病小鼠在停药后第10、18和38天，GSIS可完全恢复至正常胰岛水平（图2），但在停药48天后GSIS再次出现受损。此外，通过较长时间的饮食改变（>80天）来减重约20%，胰岛GSIS也可完全恢复正常。研究还发现，HFD诱导的糖尿病小鼠GK基因表达降低，肝糖原代谢受损，而多格列艾汀可增加GK基因表达（图3），恢复胰岛功能和肝脏对胰岛素的敏感性，改善肝糖原代谢。

图2. 多格列艾汀治疗和长期饮食改变有助于恢复GSIS

图3. 多格列艾汀增加GK基因表达

结论

在HFD诱导的糖尿病小鼠中，受损的GSIS是可逆的，经过多格列艾汀治疗后，即使停药较长时间，甚至在持续HFD情况下，GSIS也能完全恢复正常。可能的机制解释为多格列艾汀短期治疗即可增加各个核心调糖靶器官的GK基因表达，从而增强葡萄糖稳态自主调节能力，包括改善肠道GLP-1分泌、恢复胰岛功能和增加肝脏胰岛素敏感性等（图4）。这种针对葡萄糖稳态自主调节的独特机制，有助于进一步理解多格列艾汀在糖尿病管理中发挥的积极作用。

图4. 多格列艾汀的作用机制

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T2DM动物模型中，多格列艾汀调节葡萄糖稳态并预防认知功能损害^[3]

背景和目的

Goto-Kakizaki（GK）大鼠是非肥胖自发性T2DM模型，随着年龄增长，GK大鼠会出现胰岛素抵抗、胰腺功能下降和高血糖。研究发现，GK大鼠在高血糖同时伴有认知功能下降，但相关机制并不清楚。该研究旨在T2DM动物模型中阐明高血糖与认知功能损害之间的潜在关系，并探索在GK大鼠幼龄时开始给予多格列艾汀治疗能否预防高血糖症状及认知功能损害。

方法

受试动物分为3组：安慰剂治疗的雄性GK大鼠（n=9）、多格列艾汀治疗的雄性GK大鼠（n=8）、安慰剂治疗的Wistar大鼠（n=9）。在大鼠6周龄时开始给予口服研究药物或安慰剂，评估其空腹血糖水平和记忆能力。

结果

01

血糖水平

与安慰剂Wistar大鼠相比，安慰剂GK大鼠空腹血糖水平自6周开始显著升高，并随年龄增长而增加，而长期给予低剂量多格列艾汀治疗可预防GK大鼠空腹血糖水平升高（表1）。

表1. 多格列艾汀预防GK大鼠出现高血糖

02

认知功能

在33周龄时进行空间探索水迷宫（MWM）实验，与安慰剂Wistar大鼠相比，安慰剂GK大鼠到达目标象限使用的时间更短（12.16±2.18秒 vs. 22.17±1.21秒，P<0.001），但回到之前隐藏平台使用的时间更长（36.78±6.14秒 vs. 6.422±0.8783秒，P<0.001），提示其空间记忆缺陷；而多格列艾汀治疗的GK大鼠表现出的记忆能力与Wistar大鼠相似（图5）。

图5. 多格列艾汀预防GK大鼠出现记忆能力下降

03

机理研究

安慰剂GK大鼠大脑中的胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白和突触蛋白均下调，胰岛素信号通路受损，提示存在胰岛素抵抗、葡萄糖摄取受损、神经可塑性及神经病理过程受损。而多格列艾汀治疗可预防胰岛素受体和葡萄糖转运蛋白的下调（图6）。

图6. 多格列艾汀预防GK大鼠大脑胰岛素受体（上图）和葡萄糖转运蛋白（下图）的下调

结论

GK大鼠的空腹血糖水平随年龄增长而逐渐升高，高血糖可能通过影响大脑胰岛素信号通路以及下调关键突触蛋白的表达来减少葡萄糖摄取，从而导致认知功能下降。在GK大鼠幼龄时开始持续给予低剂量多格列艾汀治疗有助于调节葡萄糖稳态，预防成年期出现高血糖、胰岛素抵抗和认知功能损害。

参考文献：

1. Doliba NM, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Restores Glucose-Sensing in Type 2 Diabetic Human Islets. Presented at ADA2023. 293-LB.

2. Han D, et al. Dorzagliatin, a Glucokinase Activator, Repairs Defective Islet Function in High-Fat Diet-Induced Diabetic Mice. Presented at ADA2023. 297-LB.

3. Ni J, et al. Link between Hyperglycemia and Cognitive Deficits in T2DM Animal Model-Dorzagliatin prevents hyperglycemia and cognitive dificits. Presented at ADA2023. 247-LB.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）