2型糖尿病如何缓解？证据是什么？

李延兵  教授

中山大学附属第一医院

一、什么是T2DM缓解？

既往认为，T2DM的发病机制和遗传、环境因素有关，是一种以高血糖为特征的进展性疾病，需要长期使用降糖药物治疗。近年来大量研究显示，一些T2DM患者通过采取某些干预措施（包括强化生活方式、代谢手术、药物治疗，图1）后，可停用或转为低强度降糖治疗，而血糖仍处于正常或接近正常水平，多数学者用“缓解（remission）”来描述这种代谢持续改善至接近正常的状态^[4]。

图1. 强化生活方式、代谢手术、药物干预带来T2DM缓解

针对于此，近年来国际及国内均发布了T2DM缓解专家共识^[1-3]。其中，《缓解2型糖尿病中国专家共识》^[2]指出，T2DM缓解是指患者在无降糖药物治疗的情况下，血糖仍可处于达标或正常状态。T2DM缓解的意义在于：延缓疾病进展、改善疾病进程；较长时间内免于使用降糖药；提高患者信心和生活质量；减轻心理负担、提升生活质量；节省医疗花费；增加依从健康生活方式的信心^[2]。

2009年ADA首次发表T2DM缓解标准，2021年国际及国内各大组织对T2DM缓解标准进行更新，主要是对缓解切点和维持时间进行更新（表1）。目前对于T2DM缓解的定义、标准、缓解时长等方面尚待进一步达成共识和开展研究。需要强调的是，目前没有T2DM被治愈的证据，T2DM缓解后，即使继续保持导致缓解或其他替代的措施，有些患者血糖水平仍会再次升高至需要采用药物控制的水平。

表1. 最新共识对T2DM的缓解标准，从缓解切点和维持时间方面进行相应更新

二、T2DM缓解的机制和方法

T2DM缓解的机制主要涉及纠正能量平衡和诱导β细胞再分化（图2）。

图2. 强化生活方式、代谢手术和药物治疗诱导T2DM缓解的机制

01

强化生活方式干预

DiRECT研究是第一项旨在评估饮食减重是否可以缓解T2DM的研究^[5]。该研究是在英国进行的为期2年的开放标签、群体随机对照研究（RCT），共纳入298例T2DM患者，年龄20~65岁，病程6年内，BMI 27~45 kg/m²，未使用胰岛素治疗。按1:1比例将受试者随机分至干预组或对照组，干预组接受体重管理治疗，对照组则按指南给予相应治疗。体重管理包括3~5个月的低热量饮食并维持日常体力活动，随后恢复结构化饮食，以实现长期体重维持。结果显示，第12个月时，T2DM缓解率在干预组为46%，而对照组仅4%；第24个月时，干预组仍保持36%的T2DM缓解率，而对照组仅3.4%；而且，体重下降越大，糖尿病缓解率越高（图3）。

图3. DiRECT研究：强化生活方式干预可使超过1/3的病程6年内的T2DM患者获得缓解

Look AHEAD研究是一项在美国16个研究中心进行的大型强化生活方式干预的RCT研究，为期4年，共纳入4503例BMI≥25 kg/m²的成人T2DM患者，年龄45~76岁，平均病程5年，平均HbA_1c 7.3%，其中74%患者使用口服降糖药治疗，19%患者使用胰岛素治疗^[6]。结果显示，与对照组相比，干预组实现T2DM部分或完全缓解的比例更高；然而，强化生活方式干预的T2DM缓解率随时间延长而下降，且与体重降幅、基线HbA_1c及病程等有关（图4）。因此，在强化生活方式干预过程中，低热量饮食和运动干预不易坚持，如何维持长期依从性尚未完全解决。

图4. Look AHEAD研究：强化生活方式干预的T2DM缓解率随时间延长而下降

02

代谢手术

一项网状荟萃分析纳入2008~2018年对肥胖T2DM患者进行代谢手术的RCT研究，评估不同代谢手术治疗对糖尿病缓解的作用^[7]。共纳入17项RCT研究1108例患者，年龄30~60岁，病程0~5年，BMI≥30 kg/m²或BMI≥25 kg/m²至少合并1种肥胖相关并发症。结果显示，代谢手术可使肥胖患者获得T2DM缓解，不仅缓解率高（胆胰旁路术、单吻合口胃旁路术、胃旁路术、腹腔镜袖状胃切除术、胃束带术的3年缓解率分别达91.3%、84.2%、58.4%、39.9%和24.9%），而且持续时间长。然而，代谢手术也存在局限性。因代谢手术为有创治疗，具有一定的并发症风险，且对患者BMI有一定要求，仅适合少数T2DM患者（表2）。

表2. T2DM患者代谢手术的适应证

03

药物治疗

大量证据表明，药物治疗可使新诊断或已诊断患者获得至少1年的T2DM缓解；其中，新诊断T2DM强化治疗后的缓解率，1年约60%，2年约40%，5年约27%^[8,9]。一项中国多中心研究发现，在382例新诊断T2DM患者中，胰岛素强化治疗[持续皮下胰岛素输注（CSII）或每日多次胰岛素注射（MDI）]的1年T2DM缓解率显著高于口服降糖药治疗^[8]。目前，新型口服降糖药等虽可改善血糖，但尚缺乏以糖尿病缓解为主要终点的临床研究^[4]。因此，对于不同患者，需采取适宜的干预措施以期获得T2DM缓解。

那么，在临床实践中，如何使用胰岛素强化治疗获得T2DM缓解呢？这就需要了解其适用人群、控糖目标、治疗方案、疗效预判和后续管理。

• 适用人群：①新诊断T2DM患者，HbA_1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状时，可启用胰岛素强化治疗；②已诊断T2DM患者，联合口服降糖药或起始胰岛素治疗3个月以上HbA_1c≥7.5%，可考虑实施胰岛素强化治疗。

• 控糖目标：①一般来说，强化治疗期间以空腹血糖<6.1 mmol/L、餐后2h血糖<8.0 mmol/L为控糖目标，每日血糖应至少70%符合上述标准（即TIR>70%）；②年轻、肥胖、无显著并发症患者，在确保安全的基础上，可采用更严格的降糖目标：空腹及餐前血糖4.4~5.6 mmol/L、餐后2h血糖4.4~7.6 mmol/L。

• 治疗方案：推荐以CSII作为胰岛素强化治疗的首选治疗方案（图5）。

图5. 胰岛素强化治疗方案

• 疗效预判：对患者是否容易获得T2DM缓解进行疗效预判，有助于指导后续管理。短期胰岛素强化治疗研究中获得长期缓解的患者特征包括：①年龄更轻；②基线体型偏胖；③基线HbA_1c更低；④血糖达标更快；⑤治疗后血糖水平更低；⑥病程较短（已诊断患者，2~5年内）。根据与强化治疗应答相关的预测因子判断缓解状态，有助于制定后续的综合管理方案（表3）^[3]。

表3. 与胰岛素强化治疗应答相关的预测因子

• 后续管理：针对新诊断和已诊断的T2DM患者在获得缓解后，需根据不同的缓解状态为患者制定后续的综合管理方案（图6和图7）^[3]。

图6. 新诊断T2DM胰岛素强化缓解治疗流程

图7. 已诊断T2DM胰岛素强化缓解治疗流程

三、结语

血糖的完美达标需要各方面的密切配合，糖尿病的逆转也需要跨学科的持续合作，以患者为中心，临床医生（负责制定和调整医疗方案、监测疗效和安全性、充分获得患者对治疗方案的理解和配合、做好围手术期管理和强化治疗后随访）、营养师（制定符合指南和循证依据的饮食营养治疗方案、对患者实施情况进行营养跟踪和反馈）、运动治疗师（结合患者兴趣开立运动处方、辅导患者掌握正确的运动方法和技能）、心理咨询师（有助于提升患者信心、减少不良情绪对干预效果的影响）、糖尿病教育者或健康管理师（帮助患者了解疾病相关知识、掌握自我管理的知识和技能、提高对生活方式干预的依从性）共同努力，协作共管。

参考文献

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1. Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2021; 44(10): 2438-2444.

2. 缓解2型糖尿病中国专家共识. 中国糖尿病杂志. 2021; 29(9): 641-651.

3. 中国胰岛素分泌研究组. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(10): 949-959.

4. 苏青, 等. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(10): 930-935.

5. Lean ME, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(5): 344-355.

6. Gregg EW, et al. JAMA. 2012; 308(23): 2489-2496.

7. Ding L, et al. Obes Rev. 2020; 21(8): e13030.

8. Weng J, et al. Lancet. 2008; 371(9626): 1753-1760.

9. Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(1): 28-34.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）