预防糖尿病，高酮好，还是低酮好？

编者按

认识酮体

酮体是空腹时由脂肪酸产生的葡萄糖的替代能量来源，酮体包括乙酰乙酸（20%）、β-羟丁酸（β-OHB，78%）和丙酮（2%），在葡萄糖缺乏时酮体可以代替葡萄糖为机体供能，胰岛素会调节酮体的生成。对于糖尿病患者，酮体过多见于酮症酸中毒，由于体内酮体产生过多，导致血液酸性增高，常见于未经控制的1型和2型糖尿病患者，患者可能会有呼吸加快、恶心呕吐、腹痛与腹泻等表现，需要及时就医治疗。

酮症并不是糖尿病人的“专利”，对于正常人，由于长时间的饥饿，使身体能量来源葡萄糖供能严重不足，人体通过分解体内脂肪、水解蛋白质来提供能量，导致这类物质分解后的代谢产物如丙酮类物质增加，出现类似酸中毒的相关症候群。正常体重的成人持续处于饥饿状态约5~7天，或肥胖症患者持续处于饥饿状态10~14天左右，也会发生饥饿性酮症。

饥饿性酮症轻者仅血中酮体增高，尿中出现酮体，临床上可无明显症状。但和糖尿病酮症酸中毒相比较，虽然两者都是酮症，但是饥饿性酮症特点为血糖正常或偏低，有酮症，但酸中毒多不严重，进食后一小时，尿中酮体基本消失。但饥饿性酮症达中重度时，患者的临床表现和糖尿病酮症就有很多相似处。

在心力衰竭时，较高的循环酮体水平与较好的结局相关^[2]。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗可改善血糖控制，并非常有效地改善糖尿病并发症，增加循环酮体的生成。研究表明，高脂肪和极低碳水化合物的生酮饮食会导致酮体水平显著升高，有可能是预防 2 型糖尿病的潜在策略。但目前关于普通人群中酮体水平与 2 型糖尿病发生之间潜在关联的数据却很少。因此，该研究在大型普通人群队列中调查了基线血浆酮体与新发 2 型糖尿病之间的关系。

空腹血浆酮体水平高，2型糖尿病发病率增加

PREVEND研究是一项来自荷兰北部的前瞻性纵向队列研究，包括3307例来自一般人群的受试者，他们最初都没有糖尿病或空腹血糖受损，主要预测因素是循环酮体水平，研究终点是发生 2 型糖尿病。随访被定义为基线测量和 2 型糖尿病诊断或观察期结束之间的时间段。

在 3307例受试者中，126例(3.8%) 在中位随访7.3年期间患上了2型糖尿病。所有受试者的中位酮体水平为175.5（95%CI：139.5~241.1）mmol/L。Kaplan-Meier分析显示较高的酮体三分位数与2型糖尿病显著相关(P< 0.001)（下图），性别之间没有显著的交互作用，3-b-羟基丁酸、乙酰乙酸及丙酮均与2型糖尿病发病相关。总之，在一般人群中，空腹血浆酮体水平独立于其他几个公认的危险因素与2型糖尿病发病率呈强正相关。

正常人长期高酮水平可能有害

酮体是日益流行的所谓生酮饮食的同名生物标志物，生酮饮食建议追随者消耗70%以上的热量来自脂肪^[3]，这始终导致高酮体形成。然而，证明该方法在预防2型糖尿病方面具有优越疗效的科学证据较少。虽然在形式上，该研究设计无法就饮食干预的影响得出明确结论，但它证明了高酮体水平与生酮饮食预期的相反结局相关，这一点值得注意。有趣的是，在传统上遵循生酮饮食的因纽特人中，产生了一种非常普遍的CPT1A突变，基因突变后，CPT1A酶的表达变化，身体直接代谢脂肪酸，不大量产生酮体^[4]，这些数据可能表明，进化中长期增加的酮体水平可能是有害的。

另外，生酮饮食不是长期健康饮食，其不良反应包括低血糖反应、饥饿感、面色潮红和心率加快、皮肤瘙痒与风疹、便秘等。研究还发现，长期生酮饮食增加了患多种疾病的风险，包括心脏病、癌症、糖尿病和阿尔茨海默症等，超过其可能带来的好处。

PREVEND研究的潜在局限性是没有记录饮食习惯，没有测定游离脂肪酸，并且受试者来自相对同质的、以白人为主的人群，无法得出关于其他种族的结论。此外，酮体浓度仅在基线时检测，而没有在随访期间检测。该研究的优势在于包含相对大量的特征明确的受试者、各种生物标志物的可用性以及密切彻底的随访。

结语

总之，这项研究表明，空腹酮体与一般人群中 2 型糖尿病的发生密切相关且独立。因此，这些数据可能对于识别和潜在分层有患 2 型糖尿病风险的受试者，以及考虑针对肥胖的干预策略具有重要意义。

参考文献：

1.Diabetes 2023;72:1187–1192 | https://doi.org/10.2337/db22-0826

2.Yurista SR, Chong CR, Badimon JJ, Kelly DP, de Boer RA, Westenbrink BD. Therapeutic potential of ketone bodies for patients with cardiovascular disease: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2021;77:1660–1669.

3.Ludwig DS. The ketogenic diet: evidence for optimism but high-quality research needed. J Nutr 2020;150:1354–1359

4.Clemente FJ, Cardona A, Inchley CE, et al. A selective sweep on a deleterious mutation in CPT1A in Arctic populations. Am J Hum Genet 2014;95:584–589

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）