下丘脑性肥胖的诊断和治疗

编者按

在肥胖人群中，下丘脑性肥胖是一种特殊的类型，虽然患病率低，但了解其发病机制和相关药物研发进展，对我们进一步探索肥胖发病机制和控制肥胖具有重要意义。2023年8月26~27日，在第三届内分泌与代谢性疾病防治前沿学习班上，北京大学人民医院内分泌科张瑞副主任医师分享了下丘脑性肥胖的诊断和治疗相关进展。

张瑞 副主任医师

北京大学人民医院

毕业于北京大学医学部八年制临床医学专业，博士学位。长期从事临床工作，擅长各种内分泌及代谢疾病的诊治，包括糖尿病、甲亢、甲减、甲状腺结节、垂体及肾上腺疾病等。主要研究方向包括2型糖尿病合并肥胖、代谢综合征与阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠紊乱的相关机制、PD-1等肿瘤免疫治疗药物引起内分泌系统不良反应的研究等。相关研究结果发表于多个国内外医学杂志中。曾参与及主持国家重点研发计划、北京市科委等临床研究。

一

下丘脑性肥胖的发病机制和病因

下丘脑是人体食欲调节中枢，接受、整合中枢神经系统及外周组织产生的具有促进或抑制食欲作用的神经内分泌因子，对体重及食欲进行精确的调控，维持体重的稳定。下丘脑性肥胖（Hypothalamic obesity，HO）是指因疾病或治疗相关的下丘脑损伤引起的体重病态增加，最早由Babinski和Frohlich分别于1900年和1901年报道^[1,2]。下丘脑性肥胖的机制尚未完全阐明，目前主要包括下丘脑植物神经功能失调假说、下丘脑垂体激素分泌紊乱和褪黑素功能失调等。下丘脑植物神经功能失调假说指的是因下丘脑结构损伤或功能紊乱，使其对外周输入信号如控制饥饿和饱食的激素包括GLP-1、Ghrenlin、胰岛素、瘦素等的整合出现问题，从而对进食发出错误的信号。另外，迷走神经过度兴奋，可能使胰岛素分泌增加。下丘脑可能存在低度炎症，也损害激素在下丘脑的信号传导。

下丘脑性肥胖的病因主要包括：①下丘脑结构性损伤：其中，颅咽管瘤在成人和儿童中均为最常见原因，其他病因有巨大垂体腺瘤、生殖细胞瘤、转移瘤等各种累及下丘脑的颅内肿瘤或炎症疾病以及相应的外科手术和放疗（图1）^[3]；②先天性遗传缺陷：包括Prader-Willi综合征、视-隔发育不良、遗传学瘦素缺陷、遗传学瘦素受体缺陷、阿黑皮素原（POMC）突变、POMC受体突变等；③精神治疗药物：比如，一些抗抑郁药等由于对下丘脑功能产生影响，理论上也是下丘脑性肥胖的病因之一。

Endocrinol Metab Clin N Am. 2020; 49(3): 533-552.

图1. 颅咽管瘤病变范围以及手术是否累及下丘脑与肥胖的发生密切相关

二

下丘脑性肥胖的临床表现和诊断

下丘脑性肥胖最主要的临床表现是食欲异常旺盛，无法控制的摄食过度和觅食行为，以及体力活动明显减少。另外，下丘脑性肥胖往往伴随其他下丘脑功能不全的表现，如嗜睡、行为方式改变、垂体激素缺乏的表现（包括生长激素缺乏、低促性腺激素性腺功能减退、中枢性甲减、尿崩症等）。实验室检查可表现为高瘦素血症、高胰岛素血症、儿茶酚胺水平降低、基础代谢率下降等。

下丘脑性肥胖的诊断主要依赖于下丘脑相关疾病和手术等病史，同时结合临床表现即可明确。但要注意的是，下丘脑性肥胖患者可能同时存在下丘脑综合征，即其他下丘脑功能不全和下丘脑-垂体内分泌功能异常，对于这些患者应进行全面的诊断和综合治疗。

三

下丘脑性肥胖的治疗

下丘脑性肥胖的治疗比较困难，目前并没有随机对照临床试验（RCT）证实有效的治疗手段。推荐的治疗手段主要有生活方式干预、药物和代谢手术。

生活方式干预

生活方式干预和行为矫正、患者教育等，在荟萃分析中显示总有效率约30%~40%。

药物治疗

第一类药物为神经系统刺激物，包括右旋安非他命、麻黄碱和咖啡因、西布曲明、哌甲酯、马吲哚；以及提高交感神经兴奋性的三碘甲状腺原氨酸。这一类药物既往报道的主要为观察性和前后对照的研究，有一定的有效性，但不良反应较多，且由于其增加交感神经兴奋性，心血管安全性没有得到很好的验证。

第二类药物是针对减少胰岛素分泌或治疗糖尿病的药物，大多数药物仅为个案观察有效，而临床试验结果并不理想或存在争议。比如，前后对照的研究显示二甲双胍与二氮嗪联用可减轻体重，而单用二氮嗪的RCT研究则未见体重减轻。其他药物和组合如二甲双胍与非诺贝特联合、二甲双胍与吡格列酮联合等均为阴性结果。生长抑素类似物奥曲肽，可抑制胰岛素分泌，在下丘脑性肥胖患者中曾开展过多项RCT研究，但结论并不一致，且有报道副作用较大而终止试验。

近年来，在糖尿病合并肥胖患者中应用较广的GLP-1受体激动剂也在下丘脑性肥胖患者中使用越来越多，检索文献有利拉鲁肽3.0 mg、艾塞那肽周制剂等在个案病例中有效的报道，但RCT研究目前仅有艾塞那肽周制剂在2021年发表的一项研究，结果显示治疗36周后，其相较于安慰剂的BMI变化并无显著差异，仅有体脂成分的减少。但是，随着新的减重效果更强的GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽，以及双受体、三受体激动剂等新型减重药物的研发，相信在下丘脑性肥胖患者中应用也会逐渐增加，期望未来在这一类患者的临床试验中有更多的证据出现。

在文献报道的利拉鲁肽3.0 mg治疗下丘脑性肥胖的个案^[4]中，患者为男性，9岁诊断颅咽管瘤并接受手术治疗，术后出现全垂体功能减退，进食无法控制，术后第1年体重增加30 kg；19岁时体重达179 kg（BMI 57.7 kg/m²），进行Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）治疗，术后6个月体重下降42.8 kg（24%）；4年后，体重完全反弹，给予利拉鲁肽治疗，8个月后体重减轻29 kg（16%），甘油三酯、血压、体脂改善，停止治疗前体重均保持稳定（图2）。

Diabetes Metabo. 2020; 46(6): 514-515.

图2. 随访期间患者体重的变化

代谢手术

代谢手术治疗下丘脑性肥胖最早在2007年已开始应用。从报道的个案和观察性研究数据来看，各种手术方式如可调节胃束带、袖状胃切除术、RYGB、胰胆分离术等均可实现一定程度的减重效果，但有报道存在术后复胖的问题，且在儿童中的应用仍存在一定伦理和法律问题。

四

新型药物的研发进展

近年来，新研发和报道的治疗下丘脑性肥胖的药物包括催产素、蛋氨酸氨基肽酶2（MetAP2）抑制剂、特索芬辛和美托洛尔合剂、选择性黑皮素-4（MC4）受体激动剂等。

催产素

催产素在中枢神经系统中有减少食欲和进食行为的作用。2023年发表了一项催产素鼻喷给药的RCT研究，在10例下丘脑性肥胖患者中，与安慰剂组相比，催产素组的体重下降无显著差异^[5]。

MetAP2抑制剂

MetAP2抑制剂Beloranib，可使脂肪酸生成减少，减轻饥饿感。2017年发表的2a期临床研究中，看到了Beloranib治疗组体重减轻^[6]。

特索芬辛和美托洛尔合剂

Tesomet为特索芬辛和美托洛尔的口服复方制剂。特索芬辛是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，通过增加大脑中相关神经递质的水平降低食欲。Tesomet目前已获批用于Prader-Willi综合征。2022年发表的一项在下丘脑性肥胖患者中开展的2a期研究，显示Tesomet治疗带来体重下降的趋势^[7]。

选择性MC4受体激动剂

选择性MC4受体激动剂Setmelanotide，通过与MC4受体结合产生饱腹的信号。Setmelanotide已被批准用于因POMC、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）基因缺陷导致肥胖的成人和6岁以上儿童的慢性体重管理。2022年发表了一项在Bardet-Biedl综合征和Alström综合征患者中开展的3期研究，观察到Setmelanotide治疗导致体重下降^[8]。其在下丘脑性肥胖患者中进行的开放标签2期临床研究的中期报告结果也较为理想^[9]。

随着未来针对这些新药的研发不断深入，相信我们对于下丘脑在肥胖发生中的作用也会理解得更加清晰，并且有更多的手段用于控制和治疗肥胖。

参考文献

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1. Babinski MJ. Tumeur du corps pituitaire san acromegalie et avec arret de developpement des organes genitaux. Rev. Neurol. 1900; 8: 531-533.

2. Frohlich A. Ein fall von tumor der hypophysis cerebri ohne akromegalie. Weiner Klin. Rundsch. 1901; 15: 883-886.

3. Müller HL. Management of Hypothalamic Obesity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020; 49(3): 533-552.

4. Bretault M, et al. Liraglutide 3mg as a weight-loss strategy after failed bariatric surgery in a patient with hypothalamic obesity following craniopharyngioma. Diabetes Metab. 2020; 46(6): 514-515.

5. McCormack SE, et al. A Pilot Randomized Clinical Trial of Intranasal Oxytocin to Promote Weight Loss in Individuals With Hypothalamic Obesity. J Endocr Soc. 2023; 7(5): bvad037.

6. Shoemaker A, et al. A randomized, placebo-controlled trial of beloranib for the treatment of hypothalamic injury-associated obesity. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(8): 1165-1170.

7. Huynh K, et al. Randomized controlled trial of Tesomet for weight loss in hypothalamic obesity. Eur J Endocrinol. 2022; 186(6): 687-700.

8. Haqq AM, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(12): 859-868.

9. Roth CL, et al. Efficacy and Safety Analysis of Setmelanotide as a Novel Treatment for Hypothalamic Obesity. Poster 176. Presented at: ObesityWeek; Nov. 1-4, 2022; San Diego.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）