福建省立医院系列病例讨论之罕见病（六）

病例讨论之罕见病（六）

非典型基因突变导致的Wolfram综合征临床分析并文献复习

 

[摘要] 收集分析1例Wolfram综合征患者的临床资料，并应用聚合酶链反应-脱氧核糖核酸直接测序对WFSl基因的8个外显子进行突变筛查。该患者为34岁女性，入院前15年出现听力障碍，入院前8年出现口干、多饮、多食、多尿，抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）和抗胰岛素抗体（IAA）检查阳性，诊断1型糖尿病，入院前1年出现视力下降，眼科检查考虑视神经萎缩，B超检查提示泌尿系损害，禁饮加压素检查排除尿崩症，测序发现WFS1基因外显子8第333位密码子发生错义突变（V333I），第611密码子也发生错义突变（A611V）。Wolfram综合征患者常以1型糖尿病为首发表现，但本例患者以听力障碍为始发症状，临床易误诊，因此对出现尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋临床表现之一的患者应警惕Wolfram综合征。本研究发现的V333I突变点在人类基因突变数据库未收录，但该突变是否与疾病有关需进一步研究加以证实。

[关键词] Wolfram综合征；WFS1基因

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Clinical analysis of one case of Wolfram syndrome caused by atypical genetic mutations and literature review

YAO Jin^*, CHEN Qing-shi, LIN Wei, CAI Qing-yan, HUANG Hui-bin, WEN Jun-ping, LIANG Ji-xing, LI Lian-tao, LIN Li-xiang, CHEN Gang. *Department of Internal Medicine, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350003, China

Corresponding author: CHEN Gang, Email: [e-mail]

[Abstract] Clinical data of one patient with Wolfram syndrome were collected and eight exons of WFS1 gene were screened in this patient using polymerase chain reaction (PCR)-DNA direct sequencing． A thirty-four aged female patient complained deafness 15 years before admission. 7 years after deafness, she found she had thirst, polydipsia, polyphagia and polyuria and her Glutamic acid decarboxylase antibody (GADA), anti-insulin antibody (IAA) test were positive. She had impaired vision one year before admission and ophthalmic testing showed optic atrophy. Ultrasound revealed urinary tract injury. But this patient doesn’t have diabetes insipidus at admission.V333I and A611V，in the WFS l gene were identified．The two homozygous mutation were in exon 8 of  WFS1 gene in the patient． Wolfram syndrome patients usually appear type 1 diabetes as the first symptom. But the first symptom of this patient is deafness, which can easily lead to misdiagnosis. So if a patient have one of the symptoms of diabetes insipidus, type 1 diabetes, optic atrophy or deafness，wolfram syndrome should be considered. The mutation of WFS1 gene in this study is the first report of WFS with the mutation V333I in the WFS l gene in a Chinese patient, but needs to be confirmed by further research．

[Key words]Wolfram syndrome；WFS1 gene

Wolfram综合征是一种少见的常染色体隐性遗传的神经变性疾病，因其主要症状为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋，又被称为DIDMOAD综合征。Storm等研究证实，绝大部分Wolfram综合征患者可检测出一种WFS l基因变异，该基因位于第4号染色体的短臂(4p16.1)，编码转运膜糖蛋白Wolframin。迄今为止，Wolfram综合征的发病情况尚无确切的统计资料。美国糖尿病中心提供的资料显示，该病的发病率约为十万分之一。然而，2011年，Boutzios等报道的发病率更低，约1/770 000。本文收集了1例以听力障碍为首发症状的不完全型Wolfram综合征患者，现报告如下，旨在通过文献复习探讨Wolfram综合征的主要临床特征、基因测序结果，进一步加强对该病的认识。

临床资料

患者，女，34岁，入院前15年出现双耳听力下降，呈进行性加重，未予诊治。电测听：110DB刺激双耳示：双侧脑干听觉诱发电位异常；考虑为低频性神经性耳聋。8年前无明显诱因出现口干，多饮，日饮水量约2000ml，易饥饿，多食，多尿，排泡沫性尿，每日尿量2500～3000 ml，体重减轻约5 kg；急诊入本院，查空腹血糖11 mmol/L，餐后2 h血糖为19.2 mmol/L，空腹C肽为0.512μg/L，餐后2 h C肽为0.57μg/L，GADA阳性，IAA阳性，诊断为“1型糖尿病”。1年前出现双眼视物模糊，视力进行性下降，未经任何处理。眼科检查示：（1）双眼视盘增殖性病变；（2）双侧视觉诱发电位异常；（3）考虑为双眼视神经萎缩。其他检查，垂体磁共振检查（MRI）示空蝶鞍，考虑微腺瘤；泌尿系彩超：考虑泌尿系损害声像改变；全腹彩超示：子宫萎缩。入院前2天患者因口干，多饮，多食，多尿加重，在急诊科查尿常规示尿酮阳性，以“糖尿病酮症”收入我科。患者已婚未育。父母体健，非近亲结婚，家族中无类似疾病史。入院后予补液、胰岛素泵治疗后酮体消失，胰岛素治疗方案改为三餐前皮下注射速效胰岛素，睡前皮下注射甘精胰岛素，一周后患者血糖得到良好控制。根据患者的临床表现考虑Wolfram综合征，应用聚合酶链反应-脱氧核糖核酸直接测序对该患者的WFS l基因8个外显子进行突变筛查检测。

结    果

该患者是以听力障碍为首发症状，随后相继出现1型糖尿病、视神经萎缩的不完全型Wolfram综合征患者。该WFS1基因8号外显子的第333位密码子发生错义突变（V333I），第611密码子也发生错义突变（A611V），且这两个突变位点为纯合突变，具体见图1、2。值得注意的是，经与人类基因突变数据库（HGMD）核对，确认V333I突变在人类基因突变数据库未收录, 该突变是否与疾病有关需进一步研究加以证实。该患者的治疗以对症治疗为主，用胰岛素控制血糖，佩戴助听器改善耳聋等。

讨    论

Wolfram综合征多见于20岁以下的儿童及青少年，该综合征的主要临床表现有：（1）1型糖尿病；（2）视神经萎缩；（3）神经性耳聋；（4）中枢性尿崩。Wolfram综合征的诊断以临床表现为主，各临床表现的出现可有先后，大部分Wolfram综合征患者以1型糖尿病为首发症状。临床上若4种主要表现均有者为完全型，不全有者为不完全型，以后者多见。本例患者以听力障碍为始发症状，7年后才相继出现糖尿病及视力下降，且无尿崩症，临床上容易误诊。本文就其发病机制、临床表现和治疗进行简单分析。

一、发病机制

Wolfram综合征的发病机制未明，目前认为可能是基因突变所致。WFS1基因含有8个外显子，编码Wolframin，该蛋白在心、脑及胰腺等器官中广泛表达，功能尚不明确，目前认为它是一种跨膜蛋白，主要存在于内质网，与膜运输、蛋白加工和胰岛β细胞的抑制凋亡有关。有研究表明WFS1基因在成年小鼠β细胞数量维持和胰岛素分泌中起作用。Minton等发现，90%的Wolfram综合征患者可检测出一种WFS1变异，故WFS1变异可作为Wolfram综合征诊断标准之一。染色体基因缺陷和(或)线粒体基因缺陷均可导致Wolfram综合征，部分患者只有WFS1或线粒体基因缺陷，有些患者两者均有，但目前并未发现两种基因缺陷之间有何关联。大多数Wolfram综合征是由WFS1基因突变所致，而且大部分突变发生在8号外显子。本例Wolfram综合征患者的WFS1基因8号外显子的第333位密码子发生错义突变（V333I），第611密码子也发生错义突变（A611V），且这两个突变位点为纯合突变。其中A611V突变已被人类基因突变数据库收录，V333I突变未被该数据库收录，该突变是否与疾病有关需进一步研究。

二、临床表现

1．1型糖尿病：大部分Wolfram综合征患者以1型糖尿病为首发症状，但本例患者临床表现不典型，以听力障碍为首发表现，7年后才出现1型糖尿病，容易被误诊。

2．眼底病变：本例患者于入院前1年出现双眼视物模糊，视力进行性下降，眼科检查示：（1）双眼视盘增殖性病变；（2）双侧视觉诱发电位异常；（3）考虑为双眼视神经萎缩。由于Wolfram综合征经常同时伴有1型糖尿病，因此Wolfram综合征导致视力下降需与糖尿病引起的视力下降加以鉴别，Wolfram综合征眼底病变常在6～7岁开始出现视力减退，多在糖尿病以后2～3年发生，但也有在糖尿病发生前即有双侧视力减退者，但眼底检查可无异常，此种视神经萎缩与糖尿病后期的眼底病不同之处为：（1）Wolfram综合征的视神经萎缩可发生在糖尿病之前；（2）有家族性；（3）WS患者是因为视神经进行性萎缩导致失明；而1型糖尿病患者视力下降主要是因为视网膜增生性微血管病变；（4）WS患者很少发生微血管病变，而且其发展要比1型糖尿病缓慢得多。Wolfram综合征视力减退可呈进展性，严重者可致盲。

3．听力减退：本例患者于入院前15年出现双耳听力下降，呈进行性加重，电测听检查考虑为低频性神经性耳聋。70%的Wolfram综合征患者发生神经性耳聋，且以高频听力受损为主，但也有低频听力受损的。听力受损常隐匿起病，轻度减退时不易被发觉。听力减退可呈进展性，少数病例可致完全性耳聋。

4．尿崩症：中枢性尿崩症是Wolfram综合征常见临床表现, 但本例Wolfram综合征患者随访行禁饮加压素实验排除中枢性尿崩症。Wolfram综合征的症状出现可有先后，故仍需继续随访观察患者最终是否会出现尿崩症。

5．泌尿系病变：该患者泌尿系彩色超声检查考虑泌尿系损害，Wolfram综合征部分患者存在泌尿系并发症，如输尿管松弛、泌尿系感染、积水、神经性膀胱等，易导致肾功能衰竭，而肾功能衰竭和糖尿病的并发症是影响该病预后的主要因素，因此对Wolfram综合征患者应严密监测其泌尿系情况。

6．其他：除以上主要临床表现外Wolfram综合征尚可与其他较少见病变或先天畸形共存：如Freidrich共济失调、癫痫、垂体性侏儒、甲状腺功能减退、嗅觉减退等。稍多见者有下肢深反射异常、性腺发育不全、阴道等生殖腺萎缩等。本例患者全腹彩色超声示子宫萎缩，存在性腺发育不全。因此对Wolfram综合征除了关注主要临床表现外，还需要关注可能并存的少见病变或先天畸形，避免漏诊。

三、治疗

由于 Wolfram 综合征属遗传性疾病，目前尚无有效治疗措施，临床主要是对症处理即胰岛素控制血糖，醋酸去氨加压素治疗尿崩症，配戴助听器改善耳聋等，对阻止视力障碍的发生和发展目前无有效方法。

总之，Wolfram综合征临床表现复杂，临床表现分为完全型和不完全型，各临床表现的出现可有先后，容易造成误诊和漏诊，因此对出现尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋临床表现之一的患者应警惕Wolfram综合征，应详细询问病史和进行全面体格检查，对有家族史的患者可进行基因检测，同时应密切随访可能并存的少见病变或先天畸形。

（本文发表于中华糖尿病杂志）

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