9大类降糖药物与糖尿病患者临床结局

王新军，海南医学院第一附属医院内分泌科

 

生活方式干预和降糖药物治疗是预防和延缓糖尿病并发症的主要方式。目前在临床上用于控制2型糖尿病患者血糖的药物主要有9大类：二甲双胍、胰岛素类、磺脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂、格列奈类和α-糖苷酶抑制剂。指南建议二甲双胍作为首选药物治疗，如果血糖控制不达标，建议加用第二种药物（通常是磺脲类），以二甲双胍为基础的双药联合治疗血糖仍不达标建议三药联合治疗。目前这些降糖药物对临床结局尤其是死亡率和心血管事件方面仍知之甚少。目前已有证据显示在高危患者中，在标准治疗基础上加用SGLT-2抑制剂（EMPA-REG OUTCOME研究）和GLP-1受体激动剂（LEADER研究）可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点。然而，糖尿病药物的随机临床试验尚不足以支持药物治疗可预防心血管死亡，单个研究尚不能改变目前的临床实践。因此Strippoli GF等对这些降糖药物进行了荟萃分析，结果发表在2016年的美国医学会杂志上（JAMA. 2016;316(3):313-324）。

该研究的主要终点是心血管死亡，次要终点包括全因死亡率、严重不良事件、心肌梗死、卒中、糖化血红蛋白（HbA1c）水平、治疗失效、低血糖和体重。

该荟萃分析共纳入301项临床试验（1,417,367例患者-月），177项试验给予单药治疗，109项试验在二甲双胍基础上加用药物治疗（双药联合），29项试验在二甲双胍及磺脲类基础上加用药物治疗（三药联合）。结果显示，无论单药治疗、双药联合、三药联合治疗，各组间在心血管或全因死亡率方面均无显著性差异。与二甲双胍相比，磺脲类（标准化平均差[SMD]，0.18[95%CI，0.01-0.34]）、噻唑烷二酮类（SMD，0.16[95%CI，0.00-0.31]）、DPP-4抑制剂（SMD，0.33[95%CI，0.13-0.52]）、α-糖苷酶抑制剂（SMD，0.35[95%CI，0.123-0.58]）单药治疗与较高的HbA1c水平相关。磺脲类（优势比[OR]，3.13[95%CI，2.39-4.12]；风险差异[RD]，10%[95%CI，7%-13%]）和基础胰岛素（OR，17.9[95%CI，1.97-162]； RD，10%[95%CI，0.08%-20%]）与较高的低血糖发生率相关。在二甲双胍基础上加用药物治疗时，各药HbA1c水平相似，但SGLT-2抑制剂低血糖发生率最低（OR，0.12[95%CI，0.08-0.18]； RD，-22%[95%CI，-27%–-18%]）。在二甲双胍及磺脲类基础上加用药物治疗时，GLP-1受体激动剂低血糖发生率最低（OR，0.60[95%CI，0.39-0.94]； RD，-10%[95%CI，-18%–-2%]）。

总之，在成年2型糖尿病患者中，9大类降糖药物（无论单药还是联合治疗）与心血管或全因死亡率之间没有显著性差异。与其他任何药物相比，二甲双胍与较低HbA1c水平相关或无显著性差异。在二甲双胍基础上加用药物治疗，所有药物都是有效的。与二甲双胍联合磺脲类相比，二甲双胍联合DPP-4抑制剂可能减少卒中发生。这项荟萃分析的研究结果与目前指南中推荐一致：二甲双胍作为2型糖尿病患者起始单药治疗，基于患者个体化考虑加用药物治疗。例如，如果主要关注减少低血糖，可能需要尽量避免使用磺脲类或基础胰岛素；如果考虑减轻体重，则考虑优先选择GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。EMPA-REG OUTCOME研究和LEADER研究并未比较不同的单药治疗或在二甲双胍基础上加用不同药物的联合治疗。未来的研究需要进行SGLT-2抑制剂和二甲双胍的直接比较或在二甲双胍基础上的双药联合方案。