【期刊瞭望】糖尿病确诊后第1年的血糖控制决定未来10年糖尿病发展？

编者按

糖尿病患者的早期高血糖如不能得到及时有效控制，即使后期采取措施使血糖控制良好，仍易发生糖尿病慢性并发症，这种现象被称为“遗留效应”，也叫“代谢记忆”¹。“遗留效应”是糖尿病及其并发症间的桥梁，也是血糖管理的挑战。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）²发现早期强化治疗可使糖尿病相关终点的风险降低12-32％，并能带来长达10年的持久获益，提示早期血糖控制可预防糖尿病并发症，避免血糖“遗留效应”的出现。但早期血糖控制的“遗留效应”对糖尿病并发症和死亡有着怎样的影响？还需细细探究。

尽管UKPDS和糖尿病控制与并发症试验（DCCT）等大型临床试验的长期随访研究证实了“遗留效应”的存在，但芝加哥大学医学院Neda Laiteerapong教授提出了三个尚未得到解答的问题³：

1.真实世界人群是否存在“遗留效应”？

2.糖尿病确诊多久后开始出现“遗留效应”？

3.血糖水平控制在什么范围内才会出现“遗留效应”？

为此，Neda Laiteerapong教授开展了一项队列研究（糖尿病和衰老研究），在34,737例新诊断2型糖尿病患者（确诊后至少存活10年）中进行长达13年的随访。根据早期血糖暴露时间分为7个时间段（详见下图），每个时间段又按照患者的平均血糖值^*划分为HbA1c＜6.5%（＜48 mmol/mol），6.5%至＜7.0%（48至＜53 mmol/mol），7.0%至＜8.0%（53至＜64 mmol/mol），8.0%至＜9.0%（64至＜75 mmol/mol），≥9.0%（≥75 mmol/mol）和HbA1c值缺失6个组别。

^*平均血糖值从确诊后3个月后开始计算。

早期暴露时间和随访期

就上述3个问题，Neda Laiteerapong教授大胆假设并进行验证。

假设一：糖尿病确诊第1年后即可出现“遗留效应”

研究结果显示，糖尿病确诊后第1年，近1/3的患者HbA1c≥7%。

糖尿病确诊第1年后不同HbA1c水平人群占比

糖尿病确诊后的第1年内，与HbA1c＜6.5%组相比，HbA1c≥6.5％患者的微血管和大血管事件风险显著更高，HbA1c在7.0%至＜8.0%和≥9.0%患者的死亡率显著更高。此外，在确诊后第1年内缺失前3个月HbA1c数据的患者，也有较高的并发症和死亡发生风险。

糖尿病确诊第1年后不同HbA1c水平的并发症和死亡风险

与HbA1c＜6.5%组相比，0-2年暴露于HbA1c＞7.0%的患者死亡风险也显著升高（HbA1c 7.0%至＜8.0%：HR 1.240；HbA1c 8.0%至＜9.0%：HR 1.274；HbA1c≥9.0%：HR 1.528）。

假设二：HbA1c≥6.5%时，“遗留效应”将导致并发症和死亡的发生

研究还发现早期较长时间暴露于HbA1c 6.5％至＜8.0％，并不会增加随访期间微血管或大血管事件的风险；然而，早期较长时间暴露于HbA1c≥8.0％，会增加微血管事件和死亡风险；早期暴露于HbA1c≥9.0％且大于0-4年，大血管事件风险则随之升高。

不同HbA1c水平（vs. HbA1c＜6.5%）的并发症和死亡风险

综合假设一和二，假设三即真实世界人群存在“遗留效应”也自然成立。

综上，可以发现2型糖尿病患者确诊后第1年的血糖控制尤为重要，这段时间内血糖控制的持续时间和强度与未来糖尿病并发症和死亡风险密切相关。并且本研究中血糖暴露的持续时间和强度与结局之间的相互作用，与DCCT和UKPDS研究中对血糖“遗留效应”和患者结局的病理生理学理解相一致，即在细胞和动物模型中，高血糖的持续性损害归因于线粒体过氧化物产生过量，从而导致晚期糖基化终产物增加、蛋白激酶C激活、果糖生成，以及氨基己糖通路的流量增多。

本研究强调了早期诊断糖尿病的迫切性，以及患者被确诊后不能立即将血糖控制至接近正常水平的未来后果。因此，对于新诊断的糖尿病患者，可能需要对其立即进行强化治疗，以避免远期糖尿病并发症和死亡的发生。此外，研究还帮助临床医生进一步理解为何长病程糖尿病患者在疾病后期血糖获得良好控制时，仍会出现并发症。同时也提示在制定高血糖控制相关的卫生政策以改善长病程糖尿病患者的结局时，还应考虑血糖控制的第1年与患者结局之间的关联。

1.陆菊明.  从“代谢记忆”效应看早期血糖控制的获益. 中华糖尿病杂志 2016,8(4):250-252

2.Holman RR, Paul SK, Bethel MA, MatthewsDR, Neil HA. N Engl J Med 2008 359(15):1577–1589

3.Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, et al. Diabetes Care. 2018 Aug 13

SACN.DIA.18.10.12144  有效期至2020年11月