前言：2 型糖尿病（T2DM）患者病情的演变受自身特点及治疗方案选择等多种因素共同影响，采取「一刀切式」降糖方案很难实现治疗达标，充分考虑患者疾病特征，制定「以患者为中心」的个体化血糖管理策略已成为 T2DM 治疗的重要原则。那么相比市场上品种繁多的新型降糖药，磺脲类药物在 T2DM 个体化治疗中的硬实力究竟如何呢？
因「人」制宜：
降糖治疗应综合考虑患者需求与药物特点！
临床实践中，如何从品种繁多的降糖药物中选择合适的治疗方案一直是一门「技术活」。2018 年 ADA/EASD 专家共识推荐根据患者的合并疾病、体重、低血糖风险、治疗花费、是否启动注射治疗等情况选择降糖药物 1。可见，综合考虑患者需求与药物特点制定降糖策略，是实现有效、安全达标的重中之重。
据调查，相比欧洲糖尿病群体，中国 T2DM 患者有以下特点：1）发病年龄更早（欧洲 60 岁 vs. 中国 52 岁）；且在相同体重指数（BMI）情况下，亚洲 T2DM 患病率高于欧洲 2；2）以β细胞功能障碍为主：与欧洲患者相比，中国新诊断 T2DM 患者胰岛素抵抗与β细胞功能障碍并存，且β细胞功能障碍比胰岛素抵抗更严重 2-3；3）平均 BMI 较低（欧洲>30 kg/m2 vs. 中国 25 kg/m2）3；4）HbA1c 达标率更低：中国 T2DM 患者血糖控制欠佳，HbA1c 达标率仅 31.78%4；5）并发症发生率更高：鉴于诊断治疗不及时、控糖达标率低，中国 T2DM 患者晚期慢性并发症（如视网膜病、肾病）的发生率高于欧美 2。针对中国 T2DM 患者的这些特点，我们该怎样进行降糖治疗呢？
乱「花」繁复：
如何在中国 T2DM 患者中实现更好的血糖管理？
针对以上所述的中国 T2DM 患者特点，临床上需加强患者教育，提高 T2DM 的知晓率、并发症就诊率；在选择降糖药物时，需综合考虑药物的降糖疗效、对β细胞功能的影响、低血糖风险、控制体重以及并发症风险等因素；并且，基于中国的国情，性价比也应作为重点考量因素之一。
针对中国 T2DM 患者血糖达标率低、并发症高的特点，降糖疗效是选择降糖药物时的首要考量因素，尤其是针对高糖患者（HbA1c ≥ 8%）。不同口服降糖药（OAD）的降糖疗效存在一定差异，综合系统综述、meta 分析和 III 期临床数据来看，磺脲类药物（SU）降糖疗效最为突出，有效降低 HbA1c 达 1.52%，高于双胍类、格列奈类等其它 OAD5-6。并且新诊断且未服用任何降糖药物的 T2DM 患者起始新型 SU 格列美脲治疗 16 周后，HbA1c 达标（HbA1c<7%）患者比例达到 69.7%7。
不同 OAD 经安慰剂校正后的平均 HbA1c 降幅
SU 可以与多种其他降糖药物联合应用，并且可以作为治疗方案的基础用药之一长期使用。41.6% 的 T2DM 患者接受二甲双胍单药治疗 16.9 个月后失效，需要添加二线药物 8。对于此类情况，WHO 推荐二甲双胍单药治疗血糖控制不佳或存在二甲双胍禁忌证的患者使用 SU（强烈推荐、中级证据）9。研究发现，在二甲双胍或噻唑烷二酮类治疗的基础上，添加 SU 仍可降低 HbA1c1.62%10。
新型 SU 格列美脲联用二甲双胍降糖表现尤为突出。研究表明，在二甲双胍的基础上加用格列美脲疗效优于西格列汀 11-12；并且，在与 GLP-1 受体激动剂的对照研究中，二甲双胍联合利拉鲁肽的降糖效果则非劣于*联合格列美脲 13。
*非劣性定义为治疗差异的双侧 95% 置信区间上限<0.4%
二甲双胍联用西格列汀或维格列汀/格列美脲对 HbA1c 的影响
二甲双胍联用不同剂量利拉鲁肽或格列美脲对 HbA1c 的影响
与此同时，格列美脲和另一常用 OAD 阿卡波糖联用则可促进血糖快速、持续达标 14。
格列美脲联合阿卡波糖治疗新诊断的 T2DM 患者
使用「二联药」治疗的患者中约 50% 会在 6 年内失效，此时需使用口服三联疗法或起用胰岛素治疗。针对「三联药」的研究显示：相比阿卡波糖，使用二甲双胍联用西格列汀血糖控制不佳的患者，添加格列美脲治疗后 HbA1c 降幅更大、HbA1c 达标率显著增加 15；此外，二甲双胍联用噻唑烷二酮类治疗血糖控制不佳的患者，添加格列美脲后 HbA1c<7% 的达标率显著高于安慰剂组 16。
与此同时，起始胰岛素治疗后联合 SU 疗效更佳，胰岛素剂量显著减少。针对 10 项研究的 15 项分析显示，与联合二甲双胍相比，胰岛素联合 SU 血糖控制更佳，胰岛素剂量减少更多 17。
胰岛素联合用二甲双胍和/或 SU 对空腹控制和胰岛素剂量的影响
相比其他患者，中国 T2DM 患者β细胞功能障碍更严重，因此更适合使用胰岛素促泌剂。β细胞功能非常复杂，包括胰岛β细胞感知胰岛素分泌的需求、胰岛素合成、分泌以及β细胞的分化、增殖、凋亡 18。当血糖持续升高，产生高糖毒性时，会导致β细胞发生去分化、转分化、以及β细胞凋亡 19。近年来的研究认为，β细胞去分化是β细胞功能缺陷的主要原因之一 20。但β细胞去分化的过程是可逆的，当经过强化血糖控制改善糖毒性后，去分化的β细胞可再分化为成熟的β细胞 19。磺脲类药物对胰岛素的促泌作用为生理性促泌，不会损害胰岛功能。且通过促泌作用，磺脲类药物治疗可有效改善血糖控制，缓解高糖毒性，减少β细胞去分化、促进β细胞再分化，从而改善β细胞功能 21。针对中国新诊断 T2DM 患者的研究显示，接受包括磺脲类药物在内的短期强化治疗后，患者稳态模型胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）水平显著增加 21。针对新诊断 T2DM 患者的 GREAT 研究亚组分析也显示，格列美脲单药起始治疗 16 周后，HOMA-β显著升高 22。
强效降糖的同时，不可忽略患者发生低血糖的风险。既往认为 SU 低血糖风险较高，但近期有真实世界研究揭示，SU 与非 SU OAD 治疗方案的严重低血糖风险均为 5%，发生率仅为 0.01 次/人/年 23。一项研究纳入 305 例使用初始药物或二甲双胍治疗血糖未达标（基线 HbA1c 为 7.96%）的 T2DM 患者，受试者随机接受二甲双胍缓释剂联合格列美脲或西格列汀治疗。随访 12 周后，研究人员发现格列美脲组在 HbA1c、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）降低更为显著的情况下，低血糖发生风险与西格列汀组相似 24。
二甲双胍联用格列美脲/DPP-4 抑制剂的降糖疗效与低血糖风险
相同 BMI 值时，中国 T2DM 患病率更高，因此更应加强对患者体重的控制。目前普遍认为长期使用 SU 类药物会增加患者体重，但不同 SU 对体重的影响存在差异，新型 SU 格列美脲对体重影响较小。荷兰一项涉及 2,958 例 T2DM 患者的真实世界研究显示，起始二甲双胍单药治疗至少一年，再加用格列本脲、格列齐特或格列美脲治疗至少一年后，受试者可严格的保持血糖控制，且随访 5 年期间体重无明显变化（P = 0.24）；随访 5 年后，格列齐特和格列本脲组有增重趋势，格列美脲组体重则无变化 25。此外，有研究表明，T2DM 患者接受格列美脲治疗 1.5 年后，体重较基线明显降低（P<0.005），长期治疗时可降低超重者（BMI>25 kg/m2）的体重 25。
长期使用格列美脲对不同 BMI 患者体重的影响
针对中国患者并发症发生率更高的特点，临床用药时也许考虑降糖药物对并发症的影响。心血管安全性是 T2DM 治疗的重要考量因素，这一点在极高危或已有心脑血管疾病的糖尿病患者的用药选择时尤为重要。此前已有 Meta 分析证实 SU 不增加心血管疾病风险，且不同 SU 的心血管安全性存在差异——新型 SU 格列美脲不影响心肌缺血预适应 26。进一步的分析显示，不同 SU 对心肌缺血预适应影响的差异与其作用机制相关：基础状态下心肌细胞线粒体的 KATP 通道为关闭状态，缺血预适应状态下 KATP 通道开放。传统 SU 格列本脲与心肌细胞的 SUR2 受体结合关闭了线粒体上的 KATP 通道，影响缺血预适应，而格列美脲特异性结合胰岛β细胞 SUR1 受体，不影响心肌细胞线粒体的 KATP 通道，因此不影响缺血预适应 27-28。此外，多项临床研究证实，相比传统 SU，格列美脲的心肌梗死风险更低，且与全因和心血管死亡率之间无明显相关性 29-30，与二甲双胍联合使用时，格列美脲的全因死亡率显著低于其他 SU31。
由于降糖疗效可靠、价格亲民，SU 在中国 T2DM 患者的降糖治疗中仍占据 C 位，是硬实力不容小觑的二线首选药物。不同 SU 的疗效和安全性存在差异，新型格列美脲降糖疗效广受认可，单药治疗或用于二联、三联疗法时都表现出良好的降糖效力，起始胰岛素血糖控制不佳后添加格列美脲，不但控糖疗效佳，还可减少胰岛素用量，是高糖患者（HbA1c ≥ 8%）的达标优选 22,24,32。与此同时，格列美脲可改善β细胞功能、低血糖风险小、对体重影响小，且心血管安全性良好，是实现有效、安全达标的领航药物，也是中国 T2DM 患者个体化治疗的优选。
参考文献
1. ADA&EASD. Diabetes Care 2018,41(12):2669-2701
2. Ma RC, et al. Ann N Y Acad Sci 2013,1281:64-91
3. 贾伟平, 等. 新诊断 T2D 一相胰岛素分泌和胰岛素敏感性评估. 中华内分泌代谢杂志 2007,23(2):100-103
4. Ji LN, et al. BMC Public Health 2013,13:602
5. Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007,147:386-299
6. Lyseng-Williamson KA. Drugs 2007,67(4):587-597.
7. 郭晓蕙, 等. 格列美脲起始治疗对新诊断 2 型糖尿病患者的有效性和安全性:GREAT 研究亚组分析. 中华内分泌代谢杂志 2012, 28(12):979-983.
8. 顾楠, 等. 临床实践中二甲双胍单药治疗继发失效的观察. 中国糖尿病杂志 2010,18(12):956-957
9. Roglic G, et al. Ann Intern Med 2018,169(6):394-397
10. Hirst JA, et al. Diabetologia 2013,56(5):973–984
11. Srivastava S, et al. J Assoc Physicians India 2012,60:27-30
12. Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017 21(5):745–750
13. Yang W, et al. Diabetes Obes Metab 2011,13(1):81-88.
14. 吴毓敏, 等. 口服降糖药治疗新诊断的 2 型糖尿病疗效观察. 中国实用医药 2011,06 (14) :45-46
15. 许雯, 等. 以二甲双胍和西格列汀为基础的三联降糖药物治疗的有效性和安全性: 一项多中心、随机对照、非劣效临床研究 (STRATEGY) 中国科学: 生命科学, 2017(3).
16. Roberts VL, et al. Clin Ther 2005,27(10):1535-1547.
17. Yki-Jarvinen H. Diabetes Care 2001 24(4):758–767
18. 贾伟平, 项坤三. 中华内分泌代谢杂志 2005,21(3):199-201
19. Remedi MS, Christopher Emfinger. Diabetes Obes Metab 2016, 18 Suppl 1:110-116
20. Dor Y, Glaser B. N Engl J Med 2013,368(6):572-573
21. Weng J, Li Y, Xu W, et al. Lancet 2008,371(9626):1753-1760
22. 郭晓蕙, 吕肖锋, 韩萍, 等. 中华内分泌代谢杂志 2012,28(12):979-983
23. Edridge CL, et al. PLoS One 2015,10(6):e0126427
24. T. V. Devarajan, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2017,21(5): 745–750.
25. Weitgasser R et al. Diabetes Res Clin Pract 2003, 61: 13-19
26. Monami M, et al. Diabetes Obes Metab 2013,15(10):938-953.
27. Briscoe VJ,et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010,6(2):225-235.
28. Davis SN. J Diabetes Complications 2004,18(6):367-376.
29. Johnsen SP, et al. Am J Ther 2006,13: 143-140;
30. Varvaki Rados D PLOS Medicine 2016 April 12
31. Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22(6): 477-482
32. Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2015,17(7):630-638
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