长期以来，二甲双胍一直被国内外各大指南推荐为2型糖尿病患者的一线降糖药物。客观的讲，这种推荐是缺乏确凿的临床研究证据的。这种格局是有其历史原因的。与降压和降脂领域不同，在2005年DIGAMI 2研究发表之前，2型糖尿病治疗领域一直缺乏针对特定药物的随机化临床试验。此前仅有两项RCT研究，即不被作为有效证据的UGDP试验以及第一项真正意义上的随机化临床试验UKPDS研究。这两项研究目的均在于比较不同降糖治疗强度对2型糖尿病患者临床预后的影响，并非针对任何特定药物的研究。在这个特定的时期内，一种缺乏可靠临床试验证据的药物长期被推荐为一线降糖药物实属无奈之举。
虽然很多人常将UKPDS 34研究描述为支持二甲双胍临床地位的研究证据，但阅读该研究全文可知，这并非一项真正意义上的随机化盲法对照试验，并且未设安慰剂对照组，所以其证据力度很弱，与ADVANCE，ACCORD，VADT，HEART2D，DIGAMI 2，PROactive，BARI 2D，RECORD，ORIGIN，SAVOR-TIMI53，EXAMINE，TECOS，ELIXA，EMPA-REGOUTCOME，LEADER，SUSTAIN-6，CANVAS，ACE，TOSCA IT，EXSCEL，DECLARE-TIMI 58，Harmony Outcomes，CARMELINA，CAROLINA，DAPA-HF，CREDENCE，REWIND，PIONEER 6，VERTISCV之中任何一项研究均无法相提并论。并且，该研究受试者均为肥胖或超重的新诊断2型糖尿病患者，且除外了心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管高危患者，所以其研究结论不能类推至占比相当大的心血管高危的2型糖尿病患者。更为重要的是，荟萃分析未能重复证实UKPDS 34的研究结论（参阅Plos Med 2012;9:e1001204以及Diabetologia 2017;60:1620）。在当前背景下，UKPDS 34研究显然不足以支撑二甲双胍作为一线降糖药物。
还有一个不可忽视的问题是，在20余年前完成的UKPDS研究中，仅有1.5%的受试者服用阿司匹林，不足1%的患者服用他汀，其治疗背景与目前不可同日而语，其研究结论当然不能运用于当前临床背景下。正因如此，我曾多次强调，UKPDS研究是用来纪念的，不能继续用来指导当今的临床实践。
一些学者认为，在近年来先后完成的临床试验中，二甲双胍均为基础治疗，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的获益是在二甲双胍治疗上获取的，甚至将两类新型降糖药物的获益解读为锦上添花。这种论点是站不住脚的。因为在针对新药所进行的RCT研究中，有18%~40%的受试者未服用二甲双胍。并且荟萃分析显示，无论患者是否接受二甲双胍治疗，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的获益幅度均相似。这就是说，两类新药的临床获益并不依赖二甲双胍。由此而论，认为首选二甲双胍、只有在血糖不达标的情况下才加用新型降糖药的论点是缺乏依据的。
鉴于上述分析，我们有必要重新思考并评估二甲双胍的临床地位。近年来先后更新的ESC/EASD指南、ADA指南、ACE指南等均不同程度提高了新型降糖药物的临床地位，也代表了学术界的一个大趋势。实际上，在目前临床广泛应用的9大类降糖药物中（胰岛素、二甲双胍、磺脲、格列奈、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂），仅有二甲双胍与格列奈这两类药物没有进行过针对糖尿病患者的真正意义上的RCT研究。倘若把针对糖尿病前期人群进行的NAVIGATOR研究也考虑进去，那么二甲双胍便成为唯一一种未经过RCT研究检验的降糖药物了。在循证医学模式下，二甲双胍若要维持现有地位，只有通过一项或多项有说服力的随机化临床试验论证自己的临床地位。否则，其在指南中的推荐力度必将逐渐下调。
目前有两项关于二甲双胍的临床终点试验正在进行中：一是VA-IMPACT研究，其受试者为确诊ASCVD的糖尿病前期患者，旨在比较二甲双胍与安慰剂对受试者临床预后的影响。这项研究与关于那格列奈的NAVIGATOR研究以及关于阿卡波糖的ACE研究有相似之处。另一项研究是号称“最聪明的”实际上是最具挑战性的SMARTEST研究，旨在比较二甲双胍或达格列净对伴有心血管危险因素的2型糖尿病患者临床预后的影响。倘若前者得到阳性结论，将证实二甲双胍在糖尿病前期人群中具有超越那格列奈和阿卡波糖的应用价值，并有可能使二甲双胍获得针对糖尿病前期的适应证。如果后一项研究得出阳性结论或者得到非劣效性研究结果，则可以有力挽救二甲双胍的不利处境。
在证据为王的时代，仅凭安全性、耐受性、可及性以及价格适中这些特点，显然难以继续确保二甲双胍独特的临床优势地位。
（河北省人民医院 郭艺芳）
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