上回我们说到,人体的血糖稳态如果遭到破坏,可损害健康,引发疾病。而在身体中发挥葡萄糖传感器作用,从而维持血糖稳态的葡萄糖激酶(GK),在2型糖尿病患者和其他一些糖代谢异常疾病患者中,出现了表达或者功能异常。临床上已经证实,葡萄糖激酶(GK)受损,可引发包括最为常见的2型糖尿病在内的糖代谢疾病。这次我们来进一步谈谈,葡萄糖激酶(GK)究竟如何调节各种血糖激素,从而能更清晰的理解葡萄糖激酶(GK)受损,会给我们的血糖稳态带来哪些方面的破坏。如我们之前的文章所介绍(详见文末相关推荐),葡萄糖激酶(GK)作为葡萄糖传感器,会感知葡萄糖浓度的变化,传递相应信息,来调控控糖激素的分泌,将人体血糖阈值设定在4-6.5 mmol/L[1-2]。葡萄糖激酶(GK)在β细胞促进释放胰岛素的机制当中承担着重要的任务:当血液葡萄糖浓度升高,葡萄糖通过转运蛋白转运进入β细胞后,葡萄糖激酶(GK)开始了它传感器的工作——感知到葡萄糖浓度升高,葡萄糖激酶(GK)激活,将葡萄糖磷酸化为G-6P。G-6P进入糖代谢过程,产生ATP。经历了这一过程,细胞中ATP/ADP的比值升高。对ATP敏感的KATP通道关闭,外流的K+减少,细胞膜去极化,电压门控的Ca2+通道开放,Ca2+内流,此时,细胞内Ca2+浓度上升,促进胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外。人体的正常生理流程,是依赖血糖浓度来调控胰岛素分泌的——通过葡萄糖激酶(GK)对葡萄糖浓度的传感,β细胞精准的根据血糖的变化来分泌胰岛素,调控血糖,维持血糖稳态。因此,真正能够“模拟”我们生理上的血糖调节机制,让β细胞根据血糖变化来分泌胰岛素,需要的是葡萄糖激酶(GK)功能正常,让胰岛素分泌流程的第一步能顺利完成。葡萄糖激酶(GK)在胰岛α细胞中也有表达,可抑制或促进α细胞分泌胰高糖素 [3-4]。葡萄糖激酶(GK)在α细胞通过调控细胞内ATP/ADP比率,在血糖正常时抑制胰高血糖素分泌。当血糖下降时,α细胞中葡萄糖激酶(GK)活性快速下降,迅速降低ATP/ADP比率,KATP通道被打开,细胞膜极化,启动胰高糖素分泌。葡萄糖激酶(GK)抑制α细胞分泌胰高糖素的流程,与调控β细胞分泌胰岛素有相似之处,血糖升高之后葡萄糖激酶(GK)会调控抑制胰高糖素的分泌,具体过程为:血糖升高,葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白转运进入α细胞,与在β细胞中类似,葡萄糖浓度上升,葡萄糖激酶(GK)激活,将葡萄糖磷酸化,生成G-6P,接着通过糖代谢产生ATP,ATP/ADP的比值上升,导致KATP关闭和膜去极化。膜去极化导致参与动作电位发放的电压依赖性Na+通道的失活,动作电位幅度降低,抑制介导Ca2+内流的P/Q Ca2+通道,Ca2+内流减少,从而抑制胰高血糖素的释放。Basco D等2018年发表的研究显示,葡萄糖激酶(GK)基因敲除的小鼠胰岛细胞数量与对照组相比无差异,在葡萄糖浓度为1 mmol/L时,葡萄糖激酶(GK)基因敲除小鼠和对照组相比,胰高血糖素释放无明显差异;当葡萄糖浓度升高至6或20mmol/L时,对照组胰高血糖素下降了50%左右,而葡萄糖激酶(GK)基因敲除小鼠高血糖并不能抑制胰高血糖素释放[4]。人体的葡萄糖激酶99.9%分布在肝脏中,肝脏中的葡萄糖激酶(GK)参与调节糖酵解、糖原合成和分解、糖异生等糖代谢过程,维持人体血糖稳态[5-6]。在血糖浓度较低时(低于10mmol/L),肝脏中的葡萄糖激酶(GK)以和GKRP结合成复合物GK GKRP的形式待在细胞核当中,此时它处于失活状态,肝糖输出增加,以保证重要器官的能量供应[7-8]。葡萄糖激酶GK功能损伤是糖尿病的核心病因。葡萄糖激酶(GK)受损,将影响肝糖原的合成平衡,最终导致血糖稳态受损。临床研究已经证实,摄入相同热量三餐的MODY-2(GK基因发生抑制性突变的糖尿病患者 )患者与正常对照组相比,MODY-2患者体内葡萄糖浓度高于葡萄糖激酶(GK)正常的对照组,MODY-2患者葡萄糖代谢受损,统计结果显示,其餐后肝糖原净累积量低于正常对照组。这样的结果提示,葡萄糖激酶(GK)受损,导致肝细胞葡萄糖代谢受损,肝糖代谢的异常是导致MODY-2患者发生高血糖的重要病理因素[9]。葡萄糖耐量正常人群与2型糖尿病患者中的葡萄糖激酶 (GK) 表达也有显著性差异,有研究通过肝脏活检提取肝细胞并检测GK的基因表达量结果发现,与葡萄糖耐量正常(NGT)组相比,2型糖尿病患者肝细胞中GK的表达量降低,而且GK表达量越低,HbA1c、空腹血糖越高[10]。(与葡萄糖耐量正常(NGT)组相比,2型糖尿病患者肝细胞中GK的表达量降低)
除了杨文英教授介绍的原理之外,近期更深入的研究发现,磷酸果糖和其它结合蛋白可参与肝脏葡萄糖激酶(GK)表达及其活性的精细调节 ,影响肝脏葡萄糖代谢[11]。随着相关领域研究不断的进展,葡萄糖激酶(GK)在糖代谢中的作用将会越来越多的被发现。葡萄糖激酶(GK)作为葡萄糖传感器,通过对葡萄糖浓度的变化感知,传递血糖浓度的变化信息,用杨文英教授的话来说,就是“根据血糖的需要”,对应的调控糖代谢,维持血糖稳态。葡萄糖激酶(GK)对β细胞、α细胞和肝脏的调控并非独立不相干的,而是互相关联成一个不可分割的网络血糖稳态调控系统。感知葡萄糖浓度升高至5mmol/L时, 葡萄糖激酶(GK) 在β细胞中启动胰岛素早相分泌,胰岛素运送 至其它组织促进葡萄糖的利用和储存,同时抑制胰高糖素分泌[13]。血液中胰岛素/胰高血糖素(I:G)比值增加后,启动肝脏葡萄糖激酶(GK)表达 ,以待血糖进一步升高时促进肝糖原合成 。血糖浓度高于10 mmol/L时,储存在肝细胞核内的GK GKRP复合物解离,葡萄糖激酶(GK)进入细胞质中,启动糖原合成通路,将葡萄糖合成为肝糖原 ,调控血糖稳态[12-14]。当血糖浓度低于4 mmol/L时,葡萄糖激酶(GK)活性下降,上述生理生化反应不再启动,α细胞分泌胰高糖素,胰高糖素作用于肝细胞受体,启动肝糖原分解和糖异生,维持血糖稳态[2,12]。因此,我们可以理解,一旦葡萄糖激酶(GK)受损,整个维持血糖稳态的网络可能全面失控,β细胞、α细胞和肝脏的糖代谢功能都将无法正确运作,血糖稳态难以维持。对于葡萄糖激酶(GK)功能受损的患者,可以采用葡萄糖激酶激活剂(GKA)来修复其功能。目前唯一完成III期临床试验且取得良好结果的葡萄糖激酶激活剂(GKA)是华领医药的多扎格列艾汀(dorzagliatin)。已有研究证实,在2型糖尿病大鼠模型中,使用葡萄糖激酶激活剂(GKA)多扎格列艾汀(dorzagliatin)进行治疗的大鼠,治疗1个月后,β细胞中胰岛素免疫阳性细胞的数量、葡萄糖激酶(GK)蛋白表达量均显著高于对照组,且治疗组中,多扎格列艾汀(dorzagliatin)给药剂量为30 mg/kg组,其胰岛素免疫阳性细胞数量显著高于给药剂量更小的10mg/kg组。这样的结果提示,葡萄糖激酶激活剂(GKA)可促进胰岛细胞增殖[15]。在改善胰岛素早相分泌方面,朱大龙教授团队针对葡萄糖激酶激活剂(GKA)多扎格列艾汀(dorzagliatin)的I期临床研究结果显示,多扎格列艾汀(dorzagliatin)治疗7天后,对比安慰剂组,胰岛对血糖的敏感性明显改善,C肽分泌时相前移,分泌峰值升高,胰岛素早相分泌得以改善[16]。这些研究结果印证了杨文英教授对葡萄糖激酶(GK)调控β细胞分泌胰岛素的解释:葡萄糖激酶(GK)通过传感葡萄糖浓度的变化来调控胰岛素分泌。而且今年ADA 年会上公布的葡萄糖激酶激活剂(GKA)多扎格列艾汀(dorzagliatin)III期临床研究结果也证实(详见文末相关推荐),通过改善葡萄糖激酶(GK)功能可有效的降低2型糖尿病糖化血红蛋白水平,改善β细胞功能。[1] Irwin DM, Tan H. Evolution of glucose utilization: glucokinase and glucokinase regulator protein[J]. Mol Phylogenet Evol, 2014,70:195 203. DOI: 10.1016/j.ympev.2013.09.016.[2] Matschinsky FM, Davis EM. The Distinction between 'Glucose Setpoint', 'Glucose Threshold' and 'Glucose Sensor' Is Critical for Understanding the Role of the Pancreatic Cell in Glucose Homeostasis[M]. 1st ed. Switzerland: Karger Medical and Scientific Publishers, 1998: 1 260.[3] Heimberg H, De Vos A, Moens K, et al. The glucose sensor protein glucokinase is expressed in glucagon producing alpha cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996,93(14):7036 7041. DOI: 10.1073/pnas.93.14.7036.[4] Basco D, Zhang Q, Salehi A, et al. α cell glucokinase suppresses glucose regulated glucagon secretion[J]. Nat Commun, 2018,9(1):546. DOI: 10.1038/s41467 018 03034 0.[5] Matschinsky FM, Zelent B, Doliba NM, et al. Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy: theoretical and practical aspects[J]. Handb Exp Pharmacol, 2011,(203):357 401. DOI: 10.1007/978 3 642 17214 4_15.[6] Matschinsky FM. Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetes mellitus[J]. Curr Diab Rep, 2005,5(3):171--176.[7] Agius L. Glucokinase and molecular aspects of liver glycogen metabolism[J]. Biochem J, 2008, 14(1):1--18. DOI: 10.1042/BJ20080595.[8] Matschinsky FM. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2009,8(5):399--416. DOI: 10.1038/nrd2850[9] Velho G,et al. J Clin Invest. 1996,98(8):1755-61.[10]Haeusler RA, et al. Mol Metab 2014,4(3):222-226.[11] Agius L. Hormonal and Metabolite Regulation of Hepatic Glucokinase[J]. Annu Rev Nutr, 2016,36:389--415. DOI: 10.1146/annurev--nutr--071715--051145.[12] Matschinsky FM, Wilson DF. The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans[J]. Front Physiol, 2019,10:148. DOI: 10.3389/fphys.2019.00148.[13] Baldini SF, Steenackers A, Olivier--Van Stichelen S, et al. Glucokinase expression is regulated by glucose through O--GlcNAc glycosylation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016,478(2):942--948. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.056.[14] Moore MC, Coate KC, Winnick JJ, et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo[J]. Adv Nutr, 2012,3(3):286--294. DOI: 10.3945/an.112.002089.[15] Wang P, Liu H, Chen L, et al. Effects of a Novel Glucokinase Activator, HMS5552, on Glucose Metabolism in a Rat Model of Type 2 Diabetes Mellitus [J]. J Diabetes Res, 2017,2017:5812607. DOI: 10.1155/2017/5812607.[16] Zhu DL, Ding YH, Xiao DW, et al. Clinically differentiated glucokinase activator HMS5552: effective control of 24--hour glucose and improvement of β--cell function in T2DM patients. ADA 75th Scientific Session, June 5--9, 2015, Boston.
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