上回我们说到，人体的血糖稳态如果遭到破坏，可损害健康，引发疾病。而在身体中发挥葡萄糖传感器作用，从而维持血糖稳态的葡萄糖激酶（GK），在2型糖尿病患者和其他一些糖代谢异常疾病患者中，出现了表达或者功能异常。临床上已经证实，葡萄糖激酶（GK）受损，可引发包括最为常见的2型糖尿病在内的糖代谢疾病。这次我们来进一步谈谈，葡萄糖激酶（GK）究竟如何调节各种血糖激素，从而能更清晰的理解葡萄糖激酶（GK）受损，会给我们的血糖稳态带来哪些方面的破坏。如我们之前的文章所介绍（详见文末相关推荐），葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，会感知葡萄糖浓度的变化，传递相应信息，来调控控糖激素的分泌，将人体血糖阈值设定在4-6.5 mmol/L[1-2]。葡萄糖激酶（GK）在β细胞促进释放胰岛素的机制当中承担着重要的任务：当血液葡萄糖浓度升高，葡萄糖通过转运蛋白转运进入β细胞后，葡萄糖激酶（GK）开始了它传感器的工作——感知到葡萄糖浓度升高，葡萄糖激酶（GK）激活，将葡萄糖磷酸化为G-6P。G-6P进入糖代谢过程，产生ATP。经历了这一过程，细胞中ATP/ADP的比值升高。对ATP敏感的KATP通道关闭，外流的K+减少，细胞膜去极化，电压门控的Ca2+通道开放，Ca2+内流，此时，细胞内Ca2+浓度上升，促进胰岛素通过胞吐作用释放到细胞外。人体的正常生理流程，是依赖血糖浓度来调控胰岛素分泌的——通过葡萄糖激酶（GK）对葡萄糖浓度的传感，β细胞精准的根据血糖的变化来分泌胰岛素，调控血糖，维持血糖稳态。因此，真正能够“模拟”我们生理上的血糖调节机制，让β细胞根据血糖变化来分泌胰岛素，需要的是葡萄糖激酶（GK）功能正常，让胰岛素分泌流程的第一步能顺利完成。葡萄糖激酶（GK）在胰岛α细胞中也有表达，可抑制或促进α细胞分泌胰高糖素 [3-4]。葡萄糖激酶（GK）在α细胞通过调控细胞内ATP/ADP比率，在血糖正常时抑制胰高血糖素分泌。当血糖下降时，α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性快速下降，迅速降低ATP/ADP比率，KATP通道被打开，细胞膜极化，启动胰高糖素分泌。葡萄糖激酶（GK）抑制α细胞分泌胰高糖素的流程，与调控β细胞分泌胰岛素有相似之处，血糖升高之后葡萄糖激酶（GK）会调控抑制胰高糖素的分泌，具体过程为：血糖升高，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白转运进入α细胞，与在β细胞中类似，葡萄糖浓度上升，葡萄糖激酶（GK）激活，将葡萄糖磷酸化，生成G-6P，接着通过糖代谢产生ATP，ATP/ADP的比值上升，导致KATP关闭和膜去极化。膜去极化导致参与动作电位发放的电压依赖性Na+通道的失活，动作电位幅度降低，抑制介导Ca2+内流的P/Q Ca2+通道，Ca2+内流减少，从而抑制胰高血糖素的释放。Basco D等2018年发表的研究显示，葡萄糖激酶（GK）基因敲除的小鼠胰岛细胞数量与对照组相比无差异，在葡萄糖浓度为1 mmol/L时，葡萄糖激酶（GK）基因敲除小鼠和对照组相比，胰高血糖素释放无明显差异；当葡萄糖浓度升高至6或20mmol/L时，对照组胰高血糖素下降了50%左右，而葡萄糖激酶（GK）基因敲除小鼠高血糖并不能抑制胰高血糖素释放[4]。人体的葡萄糖激酶99.9%分布在肝脏中，肝脏中的葡萄糖激酶（GK）参与调节糖酵解、糖原合成和分解、糖异生等糖代谢过程，维持人体血糖稳态[5-6]。在血糖浓度较低时（低于10mmol/L），肝脏中的葡萄糖激酶（GK）以和GKRP结合成复合物GK GKRP的形式待在细胞核当中，此时它处于失活状态，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应[7-8]。葡萄糖激酶GK功能损伤是糖尿病的核心病因。葡萄糖激酶（GK）受损，将影响肝糖原的合成平衡，最终导致血糖稳态受损。临床研究已经证实，摄入相同热量三餐的MODY-2（GK基因发生抑制性突变的糖尿病患者 ）患者与正常对照组相比，MODY-2患者体内葡萄糖浓度高于葡萄糖激酶（GK）正常的对照组，MODY-2患者葡萄糖代谢受损，统计结果显示，其餐后肝糖原净累积量低于正常对照组。这样的结果提示，葡萄糖激酶（GK）受损，导致肝细胞葡萄糖代谢受损，肝糖代谢的异常是导致MODY-2患者发生高血糖的重要病理因素[9]。葡萄糖耐量正常人群与2型糖尿病患者中的葡萄糖激酶 (GK) 表达也有显著性差异，有研究通过肝脏活检提取肝细胞并检测GK的基因表达量结果发现，与葡萄糖耐量正常（NGT）组相比，2型糖尿病患者肝细胞中GK的表达量降低，而且GK表达量越低，HbA1c、空腹血糖越高[10]。（与葡萄糖耐量正常（NGT）组相比，2型糖尿病患者肝细胞中GK的表达量降低）
除了杨文英教授介绍的原理之外，近期更深入的研究发现，磷酸果糖和其它结合蛋白可参与肝脏葡萄糖激酶（GK）表达及其活性的精细调节 ，影响肝脏葡萄糖代谢[11]。随着相关领域研究不断的进展，葡萄糖激酶（GK）在糖代谢中的作用将会越来越多的被发现。葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，通过对葡萄糖浓度的变化感知，传递血糖浓度的变化信息，用杨文英教授的话来说，就是“根据血糖的需要”，对应的调控糖代谢，维持血糖稳态。葡萄糖激酶（GK）对β细胞、α细胞和肝脏的调控并非独立不相干的，而是互相关联成一个不可分割的网络血糖稳态调控系统。感知葡萄糖浓度升高至5mmol/L时， 葡萄糖激酶（GK） 在β细胞中启动胰岛素早相分泌，胰岛素运送 至其它组织促进葡萄糖的利用和储存，同时抑制胰高糖素分泌[13]。血液中胰岛素/胰高血糖素（I:G）比值增加后，启动肝脏葡萄糖激酶（GK）表达 ，以待血糖进一步升高时促进肝糖原合成 。血糖浓度高于10 mmol/L时，储存在肝细胞核内的GK GKRP复合物解离，葡萄糖激酶（GK）进入细胞质中，启动糖原合成通路，将葡萄糖合成为肝糖原 ，调控血糖稳态[12-14]。当血糖浓度低于4 mmol/L时，葡萄糖激酶（GK）活性下降，上述生理生化反应不再启动，α细胞分泌胰高糖素，胰高糖素作用于肝细胞受体，启动肝糖原分解和糖异生，维持血糖稳态[2，12]。因此，我们可以理解，一旦葡萄糖激酶（GK）受损，整个维持血糖稳态的网络可能全面失控，β细胞、α细胞和肝脏的糖代谢功能都将无法正确运作，血糖稳态难以维持。对于葡萄糖激酶（GK）功能受损的患者，可以采用葡萄糖激酶激活剂（GKA）来修复其功能。目前唯一完成III期临床试验且取得良好结果的葡萄糖激酶激活剂（GKA）是华领医药的多扎格列艾汀（dorzagliatin）。已有研究证实，在2型糖尿病大鼠模型中，使用葡萄糖激酶激活剂（GKA）多扎格列艾汀（dorzagliatin）进行治疗的大鼠，治疗1个月后，β细胞中胰岛素免疫阳性细胞的数量、葡萄糖激酶（GK）蛋白表达量均显著高于对照组，且治疗组中，多扎格列艾汀（dorzagliatin）给药剂量为30 mg/kg组，其胰岛素免疫阳性细胞数量显著高于给药剂量更小的10mg/kg组。这样的结果提示，葡萄糖激酶激活剂（GKA）可促进胰岛细胞增殖[15]。在改善胰岛素早相分泌方面，朱大龙教授团队针对葡萄糖激酶激活剂（GKA）多扎格列艾汀（dorzagliatin）的I期临床研究结果显示，多扎格列艾汀（dorzagliatin）治疗7天后，对比安慰剂组，胰岛对血糖的敏感性明显改善，C肽分泌时相前移，分泌峰值升高，胰岛素早相分泌得以改善[16]。这些研究结果印证了杨文英教授对葡萄糖激酶（GK）调控β细胞分泌胰岛素的解释：葡萄糖激酶（GK）通过传感葡萄糖浓度的变化来调控胰岛素分泌。而且今年ADA 年会上公布的葡萄糖激酶激活剂（GKA）多扎格列艾汀（dorzagliatin）III期临床研究结果也证实（详见文末相关推荐），通过改善葡萄糖激酶（GK）功能可有效的降低2型糖尿病糖化血红蛋白水平，改善β细胞功能。[1] Irwin DM, Tan H. Evolution of glucose utilization: glucokinase and glucokinase regulator protein[J]. Mol Phylogenet Evol, 2014,70:195 203. DOI: 10.1016/j.ympev.2013.09.016.[2] Matschinsky FM, Davis EM. The Distinction between 'Glucose Setpoint', 'Glucose Threshold' and 'Glucose Sensor' Is Critical for Understanding the Role of the Pancreatic Cell in Glucose Homeostasis[M]. 1st ed. Switzerland: Karger Medical and Scientific Publishers, 1998: 1 260.[3] Heimberg H, De Vos A, Moens K, et al. The glucose sensor protein glucokinase is expressed in glucagon producing alpha cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996,93(14):7036 7041. DOI: 10.1073/pnas.93.14.7036.[4] Basco D, Zhang Q, Salehi A, et al. α cell glucokinase suppresses glucose regulated glucagon secretion[J]. Nat Commun, 2018,9(1):546. DOI: 10.1038/s41467 018 03034 0.[5] Matschinsky FM, Zelent B, Doliba NM, et al. Research and development of glucokinase activators for diabetes therapy: theoretical and practical aspects[J]. Handb Exp Pharmacol, 2011,(203):357 401. DOI: 10.1007/978 3 642 17214 4_15.[6] Matschinsky FM. Glucokinase, glucose homeostasis, and diabetes mellitus[J]. Curr Diab Rep, 2005,5(3):171--176.[7] Agius L. Glucokinase and molecular aspects of liver glycogen metabolism[J]. Biochem J, 2008, 14(1):1--18. DOI: 10.1042/BJ20080595.[8] Matschinsky FM. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2009,8(5):399--416. DOI: 10.1038/nrd2850[9] Velho G,et al. J Clin Invest. 1996,98(8):1755-61.[10]Haeusler RA, et al. Mol Metab 2014,4(3):222-226.[11] Agius L. Hormonal and Metabolite Regulation of Hepatic Glucokinase[J]. Annu Rev Nutr, 2016,36:389--415. DOI: 10.1146/annurev--nutr--071715--051145.[12] Matschinsky FM, Wilson DF. The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans[J]. Front Physiol, 2019,10:148. DOI: 10.3389/fphys.2019.00148.[13] Baldini SF, Steenackers A, Olivier--Van Stichelen S, et al. Glucokinase expression is regulated by glucose through O--GlcNAc glycosylation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016,478(2):942--948. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.056.[14] Moore MC, Coate KC, Winnick JJ, et al. Regulation of hepatic glucose uptake and storage in vivo[J]. Adv Nutr, 2012,3(3):286--294. DOI: 10.3945/an.112.002089.[15] Wang P, Liu H, Chen L, et al. Effects of a Novel Glucokinase Activator, HMS5552, on Glucose Metabolism in a Rat Model of Type 2 Diabetes Mellitus [J]. J Diabetes Res, 2017,2017:5812607. DOI: 10.1155/2017/5812607.[16] Zhu DL, Ding YH, Xiao DW, et al. Clinically differentiated glucokinase activator HMS5552: effective control of 24--hour glucose and improvement of β--cell function in T2DM patients. ADA 75th Scientific Session, June 5--9, 2015, Boston.
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