众所周知，1型糖尿病（T1DM）是胰岛素绝对缺乏引起的疾病，所以胰岛素抵抗在T1DM患者中的重视程度并不高，但不代表不存在。在这次中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS 2020）上，来自中南大学湘雅二医院代谢内分泌科的李霞教授就T1DM与胰岛素抵抗的相关研究进展进行陈述。目前，越来越多的证据提示，T1DM、成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）、2型糖尿病（T2DM）实际上是一个连续的疾病谱，只是T1DM以胰岛素缺乏为主，而T2DM以胰岛素抵抗居多。
高胰岛素正常血糖钳夹技术是评估胰岛素抵抗的金标准，但由于其操作过程繁琐、患者配合度低，临床一般采用胰岛素抵抗替代公式进行评估，如估算葡萄糖处理率（eGDR）和常用于评估T2DM胰岛素抵抗的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等。不同的胰岛素抵抗替代公式，所包含的临床指标有所区别（如下表）。
注：胰岛素敏感指数（ISI）、胰岛素敏感分数（ISS）、糖化血红蛋白（HbA1c）各项研究均表明，无论是哪种评估方式，相对于正常对照，T1DM还是存在胰岛素抵抗，只是其程度比T2DM轻，而LADA的胰岛素抵抗与T2DM类似。其实早在2003年，一项通过HOMA-IR公式评估胰岛素抵抗情况的研究表明，LADA患者存在的胰岛素抵抗是介于T1DM和T2DM之间的，这与我们的理论知识一致。值得一提的是，在一项研究中，发现尽管同为T1DM，长病程患者的胰岛素抵抗明显高于新发患者，这可能与长期胰岛素治疗导致的体重增加相关。后续的相关研究发现，T1DM患者使用胰岛素剂量越多，带来的胰岛素抵抗风险越大，从而导致心血管事件发生的可能性也越大，这一点尤其值得注意。胰岛素抵抗是代谢综合征的核心病理生理紊乱基础，而代谢综合征是心血管事件发生的高危因素，如果合并代谢综合征，患者发生心血管事件的风险会急速增加，所以需要临床医生在疾病早期就应该针对胰岛素抵抗或各风险因素进行综合管理。既然T1DM存在胰岛素抵抗，是不是意味着也存在代谢综合征呢？
2019年，湘雅二医院代谢内分泌科团队进行相关研究，采用国内46家三甲医院新发糖尿病患者的数据，利用HOMA-IR公式评估T1DM患者和LADA患者的胰岛素抵抗水平，结果发现，随着HOMA-IR升高，患者发生胰岛素抵抗的程度就越强，合并代谢综合征的风险也逐渐增高。所以，代谢综合征并不只是T2DM独特的伴随现象，T1DM患者或LADA患者同样有代谢综合征发生的风险，并且，这个比例并不低——约1/3的初期T1DM患者和2/5的LADA患者合并代谢综合征，而在T2DM中约70%的患者合并代谢综合征，这提示我们，针对T1DM和LADA患者的治疗不应该只关注胰岛素缺乏，也要重视胰岛素抵抗。Action LADA研究发现，将高血糖作为代谢综合征组分时，T2DM合并代谢综合征的风险高达80~90%；而将高血糖因素剔除，不作为代谢综合征的组分时，T2DM合并代谢综合征的风险只有50%。而在T1DM/LADA中，如果高血糖不作为代谢综合征组成部分，代谢综合征在自身免疫性糖尿病患者中并不比对照组更普遍，因此代谢综合征可能不是自身免疫性糖尿病的特征。
同时，除了代谢综合征外，我们还需要探讨T1DM、LADA与代谢综合征相关的生物标志物的关系，比如脂联素、超敏C反应蛋白、抵抗素、白介素等，那么这些因素与胰岛素抵抗在T1DM上是否呈现出与T2DM类似的特点？研究显示，T1DM患者的脂联素、超敏C反应蛋白水平与胰岛素敏感性成正相关，这也进一步表明T1DM患者的胰岛素抵抗确实存在。
此外，也有研究指出，在T1DM中，合并代谢综合征的患者的炎症因子和抵抗素水平比不合并代谢综合征高，这也提示即使是T1DM，如果合并代谢综合征或胰岛素抵抗，体内可能也伴随慢性炎症。
我们之所以要关注胰岛素抵抗与T1DM、LADA之间的关系，主要是为了评估发生并发症的风险。那么T1DM的胰岛素抵抗和并发症有什么临床证据支持呢？- T1DM冠状动脉钙化（CACTI）研究表明，胰岛素抵抗水平可以预测T1DM患者冠状动脉钙化的风险，而冠状动脉钙化与心血管事件的发生密切相关；
- 匹兹堡EDC研究提示，胰岛素抵抗是冠心病硬终点的独立风险因素。
所以在T1DM患者中，除了糖化血红蛋白达标外，我们还需要关注胰岛素抵抗水平，尽量减少患者各种并发症的发生，尤其心血管并发症的风险。除了和大血管并发症相关，研究表明，胰岛素抵抗在T1DM患者中与微血管并发症，尤其是糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生相关，而这些相关研究在既往并不多。但随着越来越多的大型队列研究，如CACTI研究，在评估冠状动脉钙化发生风险时，也评估了糖尿病肾病和以蛋白尿和慢性肾病的半胱氨酸C水平，结果发现，T1DM的胰岛素抵抗水平能独立预测将来发生微量蛋白尿和肾功能的下降。胰岛素抵抗不仅影响心血管事件的发生，对蛋白尿、慢性肾脏病以及糖尿病视网膜病变，甚至与全因死亡的风险明显相关，所以TIDM的治疗需要逐渐迈向精准，除了胰岛素强化治疗以外，在基线时也需要考虑胰岛素抵抗水平，如果胰岛素抵抗水平严重，应该及时进行相关风险因素评估。★ 既然我们已经认识到T1DM和LADA患者确实存在胰岛素抵抗，但目前使用的胰岛素没有改善胰岛素抵抗的作用，又该怎么办呢？
目前，只能借助于临床常用于T2DM患者的药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1 RA）、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂等。★ 在T1DM患者和LADA患者中，这些药物是否同样适用呢？能不能改善这些患者的不良结局风险呢？由于T1DM患者人群较少，开展随机临床实验还存在一定的困难，上述药物对胰岛素抵抗和心血管并发症的作用确实有待于进一步研究。但在为数不多的相关研究中，一项SGLT-2抑制剂治疗T1DM的多中心的临床研究发现，SGLT-2抑制剂可以改变体重指数大于23.5kg/m2的T1DM患者的糖化血红蛋白，可以降低由于胰岛素治疗不当导致的额外体重增加，并改善冠状动脉粥样硬化的钙化评分。目前，SGLT-2抑制剂在欧洲已经获批用于T1DM患者。而针对LADA的研究发现，GLP-1 RA和DPP-4抑制剂在改善胰岛功能方面都有一些可喜的结果。小 结
T1DM、LADA、T2DM，在胰岛素抵抗和代谢综合征方面是呈现连续谱变化的；
胰岛素抵抗的检测方法主要包括：HOMA-IR、eGDR、ISI、ISS等替代检测方法；
在T1DM中，临床证据证明胰岛素抵抗与糖尿病并发症相关；
二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1 RA可能对T1DM/LADA的胰岛素抵抗具有有益作用。
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任
湖南省糖尿病研究中心主任
中南大学糖尿病中心主任
中华医学会糖尿病学会分会委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员会副主任委员
中华医学会糖尿病学会分会1型糖尿病学组副组长
长期从事糖尿病，胰岛β细胞及自身免疫方面的研究，曾主持重大研发计划1项，国家自然科学基金3项，湖南省自然科学基金2项，糖尿病临床研究基金3项，参与多项国家自然科学基金，科技部和卫生行业基金
获湖南省科技进步一等奖2项和中南大学医疗新技术成果一等奖2项，湖南医学科技成果一等奖1项，中华医学会糖尿病学会2015年最具影响力的糖尿病十大研究
参与编写“中国1型糖尿病诊治指南”（2013版）及其他内分泌专著4部，发表论文60余篇，获软件著作权4项
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