作者：素颜
来源：德麦迪
二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线用药，而近年来，国内外众多研究显示，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还具有抗肿瘤的作用。那么，二甲双胍对抗肿瘤是通过哪些作用机制产生的呢？
9月2日在第17届国际内分泌大会暨第十五次全国内分泌学学术会议上，来自上海交通大学附属第一人民医院的彭永德教授作了题为“二甲双胍抗肿瘤作用机制探讨”的报告，从“糖尿病与肿瘤”、“二甲双胍对肿瘤的影响”、“二甲双胍抗肿瘤的作用机制”三方面做出了阐述。
糖尿病与肿瘤
彭永德教授指出，早在1909年就有文章报道了糖尿病与肿瘤的关系，但由于当时统计方法存在错误和材料不足，很难得出糖尿病和肿瘤是否具有显著相关性的结论；而是在近几年，一项来自36项的队列研究的荟萃分析显示，糖尿病患者全因肿瘤死亡风险增加23%（HR 1.23， CI 1.12-1.35）。
除此之外，彭永德教授也提到，糖尿病与癌症可能存在一些共同的风险因素，这些危险因素包括年龄、肥胖、性别、缺乏锻炼、吸烟、饮食、酒精。此外，彭永德教授还提到高胰岛素血症、高血糖及炎症可能与某些肿瘤的发生风险增加相关。
二甲双胍可降低肿瘤风险
彭永德教授列举多项有关二甲双胍对肿瘤影响的研究，结果显示二甲双胍显著降低2型糖尿病患者肿瘤的发生风险，且与剂量呈正相关，同时长期使用二甲双胍与癌症死亡风险降低相关。
彭永德教授指出，二甲双胍对各种肿瘤影响的流行病学证据越来越多，这也引发了人们对二甲双胍抗肿瘤机制的深入探讨。
二甲双胍抗肿瘤的作用机制
彭永德教授提到，二甲双胍抗肿瘤机制主要有以下5个方面：
1，改善血糖、胰岛素抵抗
二甲双胍作为一线降糖药，改善胰岛素抵抗，降低胰岛素水平，从而改善高胰岛素血症，改善患者自身的代谢状况，降低合并肿瘤糖尿病患者的死亡率。
2，激活AMPK途径
二甲双胍的一个重要作用机制即激活AMPK，而AMPK在胰岛素信号传递、能量平衡、糖和脂肪代谢方面均起到了重要作用；除此之外，AMPK是肿瘤抑制因子LKB-1的靶目标，AMPK的激活引起这个肿瘤抑制因子的激活，从而抑制mTOR途径，减少癌细胞的增殖。
3，调节肿瘤细胞代谢
与二甲双胍降糖机制相似，二甲双胍对肿瘤细胞的抑制也可不通过APMK途径，而是通过调节肿瘤细胞代谢来实现。研究显示，随着二甲双胍浓度的增加，ATP/ADP比值呈剂量依赖性降低，胞内ATP水平降低，同时ADP和AMP水平增加。
4，调节miRNAs
二甲双胍同时具有调控miRNAs表达的作用，可以改变人胰腺癌细胞miRNA谱的表达，且这种作用也随二甲双胍的剂量与浓度的升高呈现正相关性。
5，其他
除以上作用机制外，二甲双胍可通过AMPK作用于细胞有丝分裂周期而发挥抗肿瘤作用，可降低有丝分裂相关基因表达；可下调Ras诱导氧自由基产生、DNA损伤及基因突变；可通过miRNA-200和miR-205降低应激诱导衰老的阈值，让接受致癌因素刺激细胞尽快衰老；还可抑制乳腺癌干细胞生长，可通过调节miRNA表达作用于胰腺癌干细胞发挥抑制胰腺癌作用；可介导E-钙粘蛋白可有效抑制TGF-131诱导上皮细胞向间质细胞转化等。
最后，彭永德教授总结道，目前现有证据已证实，二甲双胍是2型糖尿病防治中安全、有效的药物，且对于肿瘤的防治也带来了新希望，但未来也尚需要设计严谨的前瞻性研究以进一步探讨二甲双胍抗肿瘤的作用。
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