本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(1) : 29-33
作者：王传清 王爱敏 俞蕙 许红梅 景春梅 邓继岿 赵瑞珍 华春珍 陈英虎 陈学军 张婷 张泓 陈益平 杨锦红 林爱伟 王世富 曹清 王星 邓慧玲 曹三成 赫建华 高巍 韩书珍
摘要
目的
了解我国儿童细菌耐药现状。
方法
现况调查。2016年1月1日至12月31日，细菌来源于国内10所三级甲等儿童教学医院，细菌抗菌药物敏感性试验采用仪器法，肺炎链球菌青霉素药物敏感试验采用E-test法，革兰阴性杆菌美罗培南药物敏感性试验采用纸片扩散法，结果判断采用美国临床实验室标准化委员会（CLSI）2016年判断标准。不同年龄组（新生儿组和非新生儿组）、不同来源分离株耐药率采用WHONET5.6统计分析软件进行分析。
结果
共对56214临床分离株进行监测，其中革兰阳性菌占41.5%（23 328株），革兰阴性菌占58.5%（32 886株），前5位分离株分别是大肠埃希菌7 995株（14.2%）、金黄色葡萄球菌6 468株（11.5%）、肺炎链球菌6 225株（11.1%）、流感嗜血杆菌5 435株（9.7%）、肺炎克雷伯菌4 523株（8.0%）。新生儿组肺炎克雷伯菌、阴沟肠细菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南耐药率分别为27.4%(326/1 189)、8.1%（29/358)、2.0%（27/1 362)、19.5%（34/174)、49.7%（230/463),非新生儿组分别为15.4%（512/3 327)、4.8%（40/841)、2.3%（151/6 564)、13.7%（252/1 840)、53.4%（860/1 611)。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在新生儿组和非新生儿组的比例分别为46.2%（649/1 404)、33.3%（1 668/5 010)。新生儿和非新生儿组肺炎链球菌（非脑脊液）分离株青霉素不敏感比例分别为17.6%（6/34)、18.2%（1 121/6 158)，流感嗜血杆菌产β-内酰胺酶阳性比例分别为33.8%（47/139）、44.4%（2 345/5 282）。
结论
我国儿童细菌耐药性特别是新生儿细菌耐药性应引起高度重视。
多重耐药菌严重威胁人类生命与健康。儿童作为一个特殊群体，其不同时期细菌耐药特点在我国报道较少。为及时了解我国儿童感染性疾病病原学及细菌耐药现状，由复旦大学附属儿科医院牵头建立全国儿童感染性疾病病原学及细菌耐药监测协作组（infectious disease surveillance of paediatric, ISPED）。现对2016年全国10所三级甲等儿童教学医院细菌耐药监测结果进行分析总结，旨在了解我国儿童细菌耐药现状及特点，为儿童临床合理使用抗菌药物提供依据。
一、菌株来源
研究所用细菌来自复旦大学附属儿科医院、重庆医科大学附属重庆儿童医院、深圳市儿童医院、浙江大学医学院附属儿童医院、上海交通大学医学院附属儿童医院、温州医学院附属育英儿童医院、济南市儿童医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、西安市儿童医院、河南开封市儿童医院（东院）10所三级甲等儿童教学医院，覆盖我国西南、西北、华中、华南、华东地区6省及2个直辖市。细菌标本种类涵盖呼吸道标本、血液、脑脊液等无菌体液、尿液、肠道、脓液、渗出液及各类插管末端标本，患者年龄分布为出生后1 h至14周岁。
现况调查，监测时间为2016年1月1日至2017年12月31日。纳入耐药统计分析菌株标准：咽喉部分离株仅监测β-溶血链球菌，下呼吸道标本仅监测致病菌及呈优势生长的条件致病菌，粪便标本仅监测肠道致病菌，尿液标本分离株仅监测菌落计数≥104菌落形成单位（cfu）/ml，并且细菌种类≤2种。排除标准：重复菌株及非无菌部位分离到的皮肤正常菌群。
二、细菌培养及鉴定
细菌培养参照临床实验室操作规程进行，细菌鉴定采用自动化细菌鉴定及药敏分析仪（vitek compact，法国）,部分医院采用MALDI-TOF/MS（布鲁克公司）进行细菌鉴定，质控菌株采用ATCC25922、ATCC25923。
三、抗菌药物敏感性实验
采用自动化细菌鉴定及药敏分析仪（Vitek Compact，法国），并采用KB法（OXOID公司）及E-test（OXOID公司）做补充。药物敏感性试验判断标准采用美国临床实验室标准化委员会（CLSI）2016判断标准，质控菌株采用ATCC25922、ATCC25923、ATCC27853，自动化仪器法每月做药物敏感性实验质控，KB法及E-test每周。
四、统计学分析
不同组间细菌耐药率统计分析采用WHONET 5.6统计分析软件。耐药情况以耐药株（%）表示。
一、纳入耐药监测分离株及其标本分布
2016年共收集56 214株细菌，其中革兰阳性菌占41.5%（23 328株），革兰阴性菌占58.5%（32 886株）。来自呼吸道、无菌体液、尿液、脓液、粪便分离株分别占55.9%（31 424株）、11.9%（6 689株）、9.6%（5 397株）、7.8%（4 385株）、1.5%（843株）。菌株数大于1 000株以上分离株依次为大肠埃希菌7 995株（14.2%）、金黄色葡萄球菌6 468株（11.5%）、肺炎链球菌6 225株（11.1%）、流感嗜血杆菌5 435株（9.7%）、肺炎克雷伯菌4 523株（8.0%）、凝固酶阴性葡萄球菌3 975株（7.1%）、卡他莫拉菌3 284株（5.8%）、肠球菌2 434株（4.3%）、β-溶血性链球菌2 322株（4.1%）、鲍曼不动杆菌2 120株（3.8%）、铜绿假单胞菌2 021株（3.6%）、沙门菌属1 515株（2.7%）、阴沟肠杆菌1 202株（2.1%）。
二、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠细菌耐药性
新生儿组及非新生儿组分离株对美罗培南耐药率分别为2.0%、2.3%（大肠埃希菌），27.4%、15.4%（肺炎克雷伯菌），8.1%、4.8%（阴沟肠细菌），未发现对替加环素耐药株，3种分离株对监测抗菌药物耐药率见表1。
三、金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌耐药性
新生儿组及非新生儿组耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）比例分别为46.2%、33.3%，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）比例分别为78.6%及88.9%，未发现对万古霉素及利奈唑胺耐药葡萄球菌。对其他抗菌药物耐药率见表2。
四、肺炎链球菌耐药性
耐药监测非脑脊液分离株6 192株，新生儿组34株，非新生儿组6 158株，两组对青霉素不敏感比例分别为17.6%（6/34）、18.2%(1 121/6 158)，对红霉素耐药率为94.1%（32/34）、97.9%（6 029/6 158），克林霉素82.4%（28/34）、96.0%（5 912/6 158），复方甲基异噁唑79.4%（27/34）、74.4%（4 582/6 158），左氧氟沙星2.9%（1/34）、0.2%（12/6 158）。
脑脊液分离株29株（均为非新生儿分离株），对青霉素、红霉素、克林霉素、复方甲基异噁唑、左氧氟沙星耐药率分别为86.2%（25/29）、96.6%（28/29）、93.1%（27/29）、62.0%（18/29）、0（0/29）。未发现对万古霉素及利奈唑胺耐药肺炎链球菌。
五、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌耐药性
耐药监测流感嗜血杆菌5 421株，其中新生儿组139株，产β-内酰胺酶比例33.8%（47株）；非新生儿组5 282株，产β-内酰胺酶比例44.4%（2 345株）。新生儿及非新生儿分离株对氨苄青霉素、头孢呋辛、氨苄青霉素/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、复方甲基异噁唑、氯霉素耐药率分别为50.4%（70/139）、52.9%（2 794/5 282），33.1%（46/139）、30.8%（1 627/5 282），26.6%（37/139）、24.0%（1 268/5 282），11.5%（16/139）、15.9%（840/5 282），54.0%（75/139）、71.2%（3 761/5 282），4.3%（6/139）、4.4%（232/5 282）。两组流感嗜血杆菌分离株对头孢噻肟、左氧氟沙星、阿奇霉素的不敏感率分别为0（0/139）、6.5%（343/5 282）,0（0/139）、0.6%（317/5 282）,12.2%（17/139）、30.8%（1 627/5 282）。
耐药监测卡他莫拉菌3 275株，其中新生儿组102株、非新生儿组3 173株，两组的卡他莫拉菌产β-内酰胺酶比例分别为97.1%（99/102）及96.4%（3 059/3173）。
六、屎肠球菌、粪肠球菌耐药性
耐药监测屎肠球菌1 307株，其中新生儿组324株、非新生儿组983株。粪肠球菌857株，其中新生儿组207株，非新生儿组650株。新生儿、非新生儿组屎肠球菌分离株对氨苄青霉素耐药率分别为92.6%（300/324）、64.1%（630/983），左氧氟沙星84.9%（275/324）、78.3%（770/983），高浓度庆大霉素21.3%（69/324）、29.0%（285/983）。新生儿及非新生儿粪肠球菌分离株对氨苄青霉素、左氧氟沙星、高浓度庆大霉素、磷霉素的耐药率分别为2.9%（6/207）、3.2%（21/650）,7.7%（16/207）、6.8%（44/650）,15.0%（31/207）、23.7%（154/650）,1.0%（2/207）、1.1%（7/650）。
未发现对万古霉素及利奈唑胺耐药肠球菌。
七、A群、B群β-溶血性链球菌耐药性
2 100株A群β-溶血性链球菌均来源于非新生儿组，216株B群β-溶血性链球菌中新生儿组分离株97株，非新生儿组分离株119株。77.3%（1 790株）的A群及B群β-溶血性链球菌来源于上呼吸道，9.6%（222株）来源于生殖道，5.0%（116株）来源于血液及脑脊液，4.0%（93株）来源于脓液。A群β-溶血性链球菌对红霉素、克林霉素耐药率分别为95.6%（2 008/2 100）、92.5%（1 943/2 100），新生儿及非新生儿组B群β-溶血性链球菌分离株对红霉素及克林霉素、左氧氟沙星耐药率分别为58.8%（57/97）、69.7%（83/119），52.6%（51/97）、60.5%（72/119），16.5%（16/97）、21.0%（25/119）。
未发现对青霉素、头孢曲松、左氧氟沙星（A群β-溶血性链球菌）、利奈唑胺、万古霉素耐药β-溶血性链球菌。
八、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌耐药性
新生儿及非新生儿组铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌分离株对美罗培南耐药率分别为19.5%、13.7%及49.7%、53.4%（表3）。二种细菌对其他监测抗菌药物的耐药率见表3。
九、沙门菌属耐药性
1 515株沙门菌中6株来源于新生儿组。1 392株沙门菌来源于肠道，123株来源于血液、脑脊液、骨髓等无菌体液。肠道及非肠道来源分离株对氨苄青霉素耐药率分别为78.0%（1 086/1 392）、62.6%（77/123）；氨苄青霉素/舒巴坦耐药率分别为38.9%（541/1 392）、27.6%（34/123）；氯霉素为33.1%（461/1 392）、11.4%（14/123）；头孢曲松28.1%（391/1 392）、11.4%（14/123）；环丙沙星13.3%（185/1 392）、8.1%（10/123）；左氧氟沙星4.7%（65/1 392）、4.9%（6/123）；阿奇霉素6.2%（86/1 392）、9.8%（12/123）；复方甲基异噁唑26.2%（365/1 392）、14.6%（18/123）。
2016年度全国10家儿童医院监测数据提示大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌是我国儿童临床优势分离株，其中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌所占比例明显高于以成人为主的监测数据[1]。分离株主要来源于呼吸道，血液及脑脊液等无菌体液标本不到15%，提示呼吸道感染是我国儿童常见病，通过血培养对肺部感染致病菌进行检测仍需加强。
肠杆菌科细菌中，肺炎克雷伯菌对监测抗菌药物的耐药性普遍高于大肠埃希菌及阴沟肠细菌，其中新生儿来源的肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率27.4%，明显高于美国2012—2014年29所儿童医院研究数据[2]。新生儿肺炎克雷伯菌分离株对美罗培南耐药率明显高于非新生儿组，提示在新生儿重症监护病房（NICU）中存在对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌克隆株播散[3,4]。
儿童患者铜绿假单胞菌分离株对抗菌药物普遍敏感，但对美罗培南耐药率已与成人分离株接近[5]，应引起重视。铜绿假单胞菌是医院感染主要致病菌，研究发现40%以上的侵袭性铜绿假单胞菌医院感染是由于医院环境的水源性引起[6]，因此做好水源性铜绿假单胞菌感染控制尤为重要。鲍曼不动杆菌儿童分离株耐药率普遍高于铜绿假单胞菌，对多种抗菌药物耐药率超过或接近超过30%，但总体耐药率仍低于成人分离株[5]。
新生儿MRSA比例为46.2%，与美国儿童脓液来源MRSA比例接近[7]。非新生儿MRSA比例33.3%，接近成人MRSA比例[8]。肺炎链球菌、β-溶血性链球菌（A群）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌是儿童常见社区呼吸道感染致病菌。其中肺炎链球菌、β-溶血性链球菌对青霉素仍高度敏感，对红霉素、克林霉素仍高度耐药，提示对肺炎链球菌、β-溶血性链球菌引起的感染（非中枢性感染）治疗应首选青霉素类药物，红霉素及克林霉素已不适合作为经验性用药。脑脊液分离肺炎链球菌对青霉素高度耐药，治疗应首选万古霉素或利奈唑胺。
流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌β-内酰胺酶阳性比例已分别超过30%及90%，对阿奇霉素、三代头孢及左氧氟沙星仍保持高度敏感，针对该类致病菌引起的感染应根据抗菌药物敏感性试验来选择。
沙门菌占儿童肠道致病菌首位，本次也监测到非肠道来源沙门菌。二种来源沙门菌对氨苄青霉素已超过或接近70%，已不适合作为肠道沙门菌感染的经验性用药。沙门菌对阿奇霉素、左氧氟沙星及非肠道来源沙门菌对头孢曲松仍较敏感。
粪肠球菌及屎肠球菌是尿路感染主要致病菌，对头孢类及美罗培南存在天然耐药性。二种肠球菌耐药性对监测抗菌药物耐药性存在明显差异，屎肠球菌对监测抗菌药物耐药性均超过60%，粪肠球菌显示较低的耐药率[9]。
本次监测数据显示，新生儿组对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌及MRSA比例均高于非新生儿组，提示应加强新生儿患者耐药菌医院感染的防控。考虑到庆大霉素、环丙沙星及左氧氟沙星的不良反应，儿童患者较少使用，本次监测显示大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对三种抗菌药物已有不同程度耐药，部分耐药率已超过30%。
参考文献（略）
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