作者：曾婵娟
所在单位：中南大学湘雅医院
大量循证医学证据支持备孕及孕期补充叶酸和膳食强化可有效减少神经管缺陷（NTDs）发生和再发，叶酸补充以纳入我国民生项目。而如何安全有效补充叶酸，一直是国内外研究的热点与难点。2022 年 6 月 SOGC 更新了围受孕期叶酸补充建议，随后 BMJ 发文再议高剂量叶酸补充争议点。
因此，小编总结了国内外有关孕期叶酸补充管理建议以指导临床做好孕期分级管理。
01
认识叶酸
别再叶酸盐、合成叶酸、5 甲基四氢叶酸傻傻分不清楚（表1）
叶酸的形式包括叶酸盐（folate）和合成叶酸（folic acid）。叶酸盐是指食物中天然含有的水溶性 B 族维生素(B9)，包括牛肝、叶类蔬菜、豆类、牛油果、蛋
类和奶类；而合成叶酸则是叶酸盐的合成形式。
叶酸盐和叶酸在肠黏膜吸收过程中，两者均被还原成代谢活性形式，即 L-5-甲基四氢叶酸(L-5-methyl-THFL)。对多数女性而言，膳食叶酸盐、叶酸补充剂和 L-5-methyl-THFL 补充剂均可升高血浆叶酸盐和红细胞叶酸盐浓度，已满足人体需求。
点击图片可放大查看
02
叶酸水平不足的诊断
不同妊娠阶段血清/血浆及红细胞叶酸正常水平见附表(表 2)。红细胞叶酸浓度是对叶酸状态最准确的评估指标，但目前存在实验室可重复性问题。红细胞叶酸浓度反映了机体的叶酸盐储备，而血清/血浆叶酸反映了当前循环中的浓度。
WHO 将叶酸水平偏低界定为红细胞叶酸<400ng/mL(906nmol/L)。尚未建立较好的血清/血浆阈值。
注: 世界卫生组织建议，怀孕前和妊娠前三个月红细胞叶酸的最低水平为 400 ng/mL。
Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: A
reference table for clinicians. Obstet Gynecol 2009; 114:1326.
03
叶酸水平偏低常见原因
1
摄入减少，包括：低碳水化合物膳食（因为面包和意面是由叶酸强化型谷物制成）；大量摄入“有机类”食品，这些食品无需满足叶酸强化规定；厌食、进食不足等。
2
药物干扰：如苯妥英、柳氮磺砒啶、甲氧苄啶和甲氨蝶呤。（详见附表 1）
3
内科或外科疾病导致吸收不良：最常见的是炎症性肠病和大部分肠切除术或肠旁路术，较少见的是已确诊的乳糜泻、严重肝病、需透析的肾衰竭及乙醇滥用亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)多态性(如 MTHFR 677C->T 或 677TT)。
04
备孕及孕早期叶酸补充的分级管理建议
胎儿正常发育情况下，胚胎神经管在受孕后第 21 天开始闭合，至受孕后第 28天完成闭合。若此期间孕妇叶酸水平不足，胎儿神经管闭合就可能会出现障碍，从而导致 NTDs。原则上在胎儿神经管开始闭合前补充足够叶酸才能达到有效的预防，特别是高危人群叶酸的补充，剂量，补充时间尤为关键（表 3）。
点击图片可放大查看
同时指南建议孕 12 周以后，整个孕中晚期、哺乳期继续补充叶酸 0.4mg 每天。
然而，各国对高风险人群的界定稍有差异，表4总结了国内外高剂量叶酸补充异同。
04
国内外高剂量叶酸补充争议
注：2022 年 SOGC 指南推荐的两种高剂量叶酸补充方案：
1.标准方案：孕前每日口服总剂量 4 mg 的叶酸（口服 1 片含有 1.0 mg 叶酸和 2.6 μg 维生素B12 的复合维生素，16～20 mg/d 的铁剂，以及 3 片 1.0 mg 叶酸）；
2.个性化方案：要求患者首先在受孕前 3 个月的前 4-6 周内每天口服含有叶酸（0.4～1.0 mg）和维生素 B12 的复合维生素，然后完成血液检查以确定她的空腹血清叶酸水平。如果结果在最佳范围内，将选择每日补充 0.4～1.0 mg 的叶酸（从此时至妊娠 12 周）；如果结果低于最佳范围，则选择每日剂量应超过 1.0 mg。
可见，高剂量叶酸补充高危人群争议点：主要在于肥胖（体重指数≥30）、糖尿病及抗癫痫药物女性。
我国 2017年指南仍将这 3 种情况纳入中危管理，建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8~1.0mg叶酸，直至妊娠满3个月（Ⅱ-2A），与2022年SOGC指南推荐意见一致。对于高剂量叶酸补充的谨慎，源于现已有研究显示高剂量叶酸补充的潜在危害。
05
高剂量叶酸补充的安全性问题
1
癌症风险
已有低质量证据表明高剂量叶酸可能会增加乳腺癌、结直肠癌和肺癌风险。
2
神经认知发育
母体叶酸摄入过多可能导致后代出现与神经管无关的不良神经系统效应。
3
掩盖维生素 B12 缺乏
对于巨幼红细胞性贫血女性，应在给予叶酸前排除维生素 B12 缺乏，因为叶酸治疗可能延误该病的诊断。
4
双胎妊娠增加
有研究显示为预防 NTDs 而补充叶酸使双卵双胎妊娠增加了45%(OR1.45，95%CI 1.06-1.98)。
鉴于这些安全性的不确定性，仅对 NTDs 高风险女性（表 3）才应接受 4-5mg/d的高剂量叶酸补充。而对于有争议肥胖（体重指数≥30）、糖尿病及抗癫痫药物女性，建议按照我国 2017 年指南推荐。
06
我国指南的个性化增补建议
我国 2017 年指南中，特别指出存在如下情况时，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间：
①居住在北方，尤其北方农村；
②饮食中新鲜蔬菜和水果食用量小；
③血液叶酸水平低；
④MTHFR 677 位点 TT 基因型；
⑤备孕时间短。
对于高同型半胱氨酸血症妇女（Hcy≥15umol／），建议每日增补至少 5 mg 叶酸，直至血液同型半胱氨酸水平降至正常后再考虑受孕，且持续每日增补 5 mg叶酸，直至妊娠满 3 个月。（鉴于国内没有 4 mg 而有 5 mg 叶酸剂型）
整体而言，围受孕期叶酸补充 0.8-1.0mg 是安全有效的，而对于高风险人群（NTD 生育史、夫妻一方患有 NTDs）高剂量的叶酸补充至关重要。此外，在建议补充叶酸的同时，应告知妇女多食用富含叶酸的食物；同时，养成健康的生活方式，保持合理体重，采取综合措施，降低 NTDs 的风险。
附表1 叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施
参考：2021 年中国临床合理补充叶酸多学科专家共识
参考文献：
1.Wilson RD, O'Connor DL. Guideline No. 427: Folic Acid and Multivitamin
Supplementation for Prevention of Folic Acid-Sensitive Congenital
Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2022 Jun;44(6):707-719.e1. doi:
10.1016/j.jogc.2022.04.004.
2.Dwyer ER, Filion KB, MacFarlane AJ, Platt RW, Mehrabadi A. Who should
consume high-dose folic acid supplements before and during early
pregnancy for the prevention of neural tube defects? BMJ. 2022 Jun
7;377:e067728. doi: 10.1136/bmj-2021-067728.
3.National Institute for Health and Care Excellence. Maternal and child
nutrition (public health guidelinePH11).
2014.https://www.nice.org.uk/guidance/ph11.
4.World Health Organization. Standards for maternal and neonatal care.
2007.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/69735.
5.ACOG. ACOG Committee Opinion No. 762: Prepregnancy counseling.
Obstet Gynecol
2019;133:e78-89. doi: 10.1097/AOG.0000000000003013 pmid: 30575679
6.Denison FC, Aedla NR, Keag O, etalRoyal College of Obstetricians and
Gynaecologists. Care of women with obesity in pregnancy: Green-top
Guideline
7.围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组. 围受孕期增补叶酸预防神经管
缺陷指南(2017)[J]. 中国生育健康杂志, 2017, 28(5):10.
8.中国医药教育协会临床合理用药专业委员会, 中国医疗保健国际交流促进会高
血压分会, 中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会,等. 中国临床合理补
充叶酸多学科专家共识[J]. 中国医学前沿杂志:电子版, 2021.
联系客服
