作者:张太平,罗文浩,邱江东,赵玉沛
文章来源:中华外科杂志, 2022, 60(7)
摘要
随着影像学技术的进步及健康体检的普及,胰腺囊性肿瘤(PCN)的检出率呈显著上升趋势。PCN的疾病谱复杂、异质性强,外科治疗策略差异较大。手术时机与方法的选择直接影响着患者的预后,如何识别潜在恶性的肿瘤并制定合理治疗策略是PCN诊治的关键。虽然国内外已发布多个PCN临床诊治相关指南,但其手术指征仍存在诸多争议,给PCN的规范诊治带来一定挑战。因此,充分衡量手术的风险与获益,谨慎把握手术指征对改善PCN患者预后具有重要意义。本文通过总结当前PCN临床诊治与研究的最新进展,深入探讨了PCN手术指征方面的争议,以期进一步规范PCN的诊治。
一、PCN的诊治现状
PCN患者多为体检发现,部分患者因局部压迫或胰腺炎等临床表现而被发现。目前,PCN仍缺乏特异性生物学标志物,尽管CA19-9可作为PCN良恶性鉴别的重要标志物,但其灵敏度和特异度仅为44.4%和88.5%[6]。PCN的临床治疗策略多为手术切除或随访观察,但PCN的手术指征仍存在较大争议。据统计,约20%的良性囊性病变被当作恶性肿瘤切除[7]。一项回顾性研究结果表明,有超过60%的SCN术前被误诊为MCN或IPMN而行手术治疗,导致过度治疗[8]。同样,有研究结果表明,部分潜在恶性的PCN患者在术前被误诊为SCN,而未能及时行手术治疗[9]。为了进一步鉴别PCN的良恶性,评估PCN的癌变风险,可通过临床症状、肿瘤标志物及影像学检查综合分析,若癌变风险大于手术风险,则更应考虑手术治疗。但仍难以在术前准确区分肿瘤良恶性,成为胰腺疾病诊治的重大难题。
为了规范PCN的临床诊治,国内外主要学术组织发布了一系列诊治指南[10, 11, 12]。如2015年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》[13];同年美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association,AGA)发布的无症状PCN诊断与治疗指南[14];2017年,国际胰腺病学会(International Association of Pancreatology,IAP)发布了修订版福冈指南[15];2018年欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组首次基于循证医学证据发布了欧洲PCN循证医学指南,较全面地总结PCN诊断、治疗及随访等问题[16];同年美国胃肠病学院(American College of Gastroenterology,ACG)发布胰腺囊性疾病诊断与治疗指南[12]。在PCN手术指征的把握上,国内外各项指南仍存在争议。PCN相关的临床研究以回顾性及观察性研究为主,缺乏大规模前瞻性研究,给PCN的临床诊治带来了较大挑战。
二、国内外指南的共识与争议
手术切除仍是PCN的主要治疗方法,而国内外指南对PCN的手术指征存在争议。
(一)SCN
绝大多数SCN为良性肿瘤,恶变率低于1%,相关病死率接近于0[10, 11]。因SCN恶变率低,肿瘤大小与癌变无明确相关性,因此,ACG等多个国际指南认为无临床症状的SCN可随访观察,手术指征仅限于出现临床症状者或肿瘤生长速度较快者[10,12]。我国的PCN诊治指南也指出,SCN多数预后良好,但当肿瘤最大径≥6 cm时应积极手术治疗,若<6 cm但存在临床症状或无法除外恶性可能,也应积极手术[13]。有学者提出SCN手术干预的指征包括以下几点:(1)有明显的临床压迫症状;(2)肿瘤最大径≥6 cm或增长迅速;(3)肿瘤位于胰头或经多种影像学检查仍无法除外恶性可能[6]。
(二)MCN
MCN多见于中年女性,具有恶变潜能。2015年 AGA指南[14]、2015年我国《胰腺囊性疾病诊治指南》[13]及2017年福冈指南[15]均建议诊断明确的MCN应手术切除。而有研究结果表明,肿瘤最大径<4 cm、无明显症状、肿瘤标志物正常、无附壁结节等危险因素的MCN恶变率仅为0.03%[17]。因此,2018年欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南[16]认为,此类MCN患者可以继续观察,避免不必要的手术。
(三)IPMN
IPMN可分为主胰管型、分支胰管型及混合型,具有明显异质性及恶变潜能,其中主胰管型及混合型IPMN的癌变率高达68%[18]。目前,国内外指南对于主胰管型及混合型IPMN均建议手术切除。而有研究者发现,无壁结节强化、主胰管扩张<1 cm且主胰管呈节段性扩张的主胰管型与混合型IPMN的恶变率仅为3.8%,可进行密切随访[19]。
相比于主胰管型及混合型IPMN,分支胰管型IPMN的手术指征存在较大争议。2006年IAP指南提出,分支胰管型IPMN若出现最大径>3 cm、存在附壁结节、黄疸或反复发作胰腺炎、细胞学检查阳性其中之一,应予手术治疗[20]。但经临床实践后发现,该指南推荐方法的阳性预测值较低[15];后指南进行了一次修订,新版指南认为,IPMN 患者出现黄疸、强化的附壁结节、主胰管扩张≥1 cm其中之一时,应手术治疗;而出现囊肿最大径>3 cm、囊壁及分隔增厚强化、不强化的附壁结节、主胰管直径为5~9 mm、反复发作胰腺炎等可疑指征时,应行穿刺检查,并根据其病理学检查结果决定是否行手术治疗[21]。《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》推荐,分支胰管型IPMN患者若存在附壁结节、主胰管直径>1 cm、细胞学检查阳性、肿瘤生长速度较快等恶变高危因素时应积极手术。2017年福冈指南则对IPMN的风险评估进行了进一步的细化,提出高危因素,根据主胰管增宽、壁结节强化、肿瘤大小、生长速度、CA19-9指标等方面对其生物学行为进行详细而系统的分层[15]。2018年欧洲循证医学指南根据肿瘤生长速度、壁结节强化、细胞学检查结果、CA19-9指标等提出手术切除的绝对指征与相对指征。对于细胞学检查阳性、有肿瘤相关黄疸、主胰管直径≥1 cm、强化壁结节≥5 mm的IPMN应手术切除[16]。
综上所述,各项指南针对IPMN的危险因素分层标准有所差别,但对绝对手术指征的定义大致相同,而在相对手术指征的判断上各有特点,需要充分结合患者的危险因素进行评估。
(四)SPN
SPN属于交界性肿瘤,具有10%~15%的恶性潜能,可合并远处转移,多发生于青年女性。目前,国内外关于SPN的手术指征已获得了较大程度的共识。我国《胰腺囊性疾病诊治指南(2015)》、福冈指南(2017)、ACG指南(2018)及欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南(2018)均建议对SPN行手术切除[12, 13,15,17]。
三、PCN手术指征的再思考
PCN的手术指征需要谨慎把握,综合考虑肿瘤类型、危险因素及患者一般状况等,建议PCN的手术在高通量胰腺中心由多学科团队完成。
(一)完善肿瘤类型评估及危险因素筛查
准确判断PCN类型及评估危险因素是决定手术指征的首要因素。对于恶变率极低的SCN可采取保守观察策略,而出现肿瘤增长速度快、肿瘤过大产生临床症状或难以排除恶性可能时可考虑手术切除。对于具有恶性潜能的SPN则均应手术切除,而对MCN及IPMN手术指征的把握则是临床治疗过程中的难点。尽管2018年欧洲PCN循证指南提出无症状、最大径<4 cm及肿瘤标志物正常的MCN可随访观察,但仍缺乏大规模的前瞻性临床研究结果证实。因此,无高危因素的MCN的手术指征需结合患者意愿及一般身体状况综合决定,对于合并高危因素的MCN应积极手术切除。
针对IPMN,在预防恶性肿瘤同时避免不必要的手术是临床诊治关键。目前,对于主胰管型及混合胰管型IPMN,因恶变潜能较高,均建议手术治疗,而分支胰管型的手术指征取决于恶变相关的危险因素。尽管目前多数指南共识对分支胰管型IPMN恶变相关危险因素未达成一致,但总体上来看,若存在共性的恶变风险,如有明显临床症状、强化的附壁结节、肿瘤较大、主胰管直径>1 cm及细胞学检查阳性等,均建议手术治疗。然而,对于肿瘤大小、是否存在附壁结节能否预测恶变程度仍有争议。一项Meta分析研究指出,囊肿最大径≥3 cm是PCN恶变的潜在预测因素[22];但亦有研究结果表明,肿瘤大小与恶性程度无关[23]。针对肿瘤大小的争议,有学者认为,当肿瘤较大时,可行超声内镜引导下细针穿刺进一步进行评估[14]。
需要指出的是,当前的辅助检查手段在区分PCN类型及恶变风险时仍有一定的局限性。尽管CT及MRI已广泛应用于PCN的诊断,但对特定类型PCN的诊断准确率仍较低,仅为47%~78%[24]。超声内镜引导下穿刺进行的囊液分析对PCN的分类诊断及良恶性鉴别具有较高的特异度,但灵敏度仍较低。因此,进一步探索PCN的有效诊断及鉴别诊断手段对手术指征的评估具有重要意义。有学者提出,中性粒细胞浸润水平及中性粒细胞和淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)与PCN恶性进展密切相关,NLR增高可能预示PCN的恶性潜能较大,但不同研究中NLR值的阈值各不相同,有待进一步研究确定其预测价值[25, 26]。
(二)重视个体化评估及治疗方案制定
患者的个体化评估亦是把握PCN手术指征的重要一环。对于年龄较轻、无明显合并症的患者,由于预期寿命较长,手术指征的把握可适当放宽。而对于高龄、合并严重基础疾病的PCN患者,需要充分衡量手术的风险与获益。美国一项多中心回顾性研究结果表明,对于仅有可疑特征的IPMN患者,在未接受手术的情况下五年生存率高达96.2%,提示部分老年及有严重合并症的IPMN患者亦可采取保守观察的策略[27]。此外,在另一项大规模回顾性研究中,Charlson合并症指数较高的PCN患者的非恶性肿瘤相关病死率高于指数较低患者,表明合并症对PCN患者的预后有重要影响[28]。因此,应对PCN患者进行全面的术前评估,根据患者的一般情况谨慎把握手术指征。
(三)充分发挥多学科团队优势
PCN是一类疾病谱广泛的复杂疾病,在疾病的诊断及治疗方面需要多学科协作。依托于多学科团队的优势,高通量胰腺中心在PCN的评估及治疗方面更具优势。一方面,PCN的术前评估涉及到放射科、消化内科、核医学科等多个科室,充分的术前评估是决定PCN手术指征的重要步骤。另一方面,对于高龄及存在严重合并症的PCN患者,高通量胰腺中心具有强大的术前、术中及术后保障体系,在疑难PCN患者的手术指征把握上更具优势。
四、总结与展望
PCN具有高度异质性,有一定恶变潜能。尽管目前PCN的诊治已取得了较大进展,但在手术指征方面仍有较大争议。胰腺外科医师在基于指南选择手术指征的同时,还应具有整体观念,充分、综合地评估患者的一般状况。此外,还应充分发挥多学科协作的优势,制定个体化的PCN诊治策略。目前,关于PCN的临床研究仍较少,应加强多中心合作,开展更高质量的临床研究,及时解决目前PCN手术指征的相关争议。通过临床研究成果指导指南的制定,寻找更加科学的PCN治疗路径,进一步规范PCN的临床诊治,改善患者预后及生存质量。
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