作者：李福, 郭晨媛, 黄博
文章来源：国际外科学杂志, 2023,50(5)
摘要
结直肠癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率在全部恶性肿瘤中位居前列，随着社会进步和饮食结构的变化，结直肠癌的发病率逐步升高，且有年轻化的趋势。其中，腹膜转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，既往常常采用非手术治疗的方式，但预后较差。如何治疗和预防结直肠癌患者的腹膜转移，尽可能改善患者预后是值得深入研究的问题。腹腔热灌注化疗为结直肠癌患者的治疗提供了新方向，通常与手术治疗相结合，作为一种新的治疗模式共同应用于临床。本文就腹腔热灌注化疗的治疗模式、灌注药物的选择以及在结直肠癌腹膜转移治疗和预防等方面的研究现状进行综述。
1 肿瘤治疗的HIPEC模式
1980年Spratt等[10]首次将HIPEC技术应用于1例35岁的腹膜假性黏液瘤患者的治疗，证实了其安全性和有效性。随着HIPEC技术的不断发展和进步，目前HIPEC技术在中晚期的腹腔恶性肿瘤治疗中具有重要意义，是改善预后、延长生存期的重要辅助手段。HIPEC的治疗共有4种模式：预防模式、治疗模式、转化模式和综合模式[11]。
1.1 预防模式
预防模式即肿瘤根治术后联合HIPEC，适用于腹膜转移风险高的患者，主要是为了预防异时性腹膜转移的发生。结直肠癌发生腹膜转移的高危因素主要有T4期原发肿瘤、组织分化程度低、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、合并穿孔、卵巢转移和淋巴结转移等[12,13]。通常在行肿瘤根治术术中或术后早期采取HIPEC防止游离癌细胞在腹腔种植，杀灭腹腔已经存在的游离癌细胞，预防腹膜转移的发生。
1.2 治疗模式
治疗模式即CRS HIPEC，CRS的基本要求是尽可能地切除肉眼可见的腹、盆腔的肿瘤组织和受累的腹膜及器官，以及预防性的切除高危器官，如女性的大网膜和卵巢[14]。再通过HIPEC技术杀灭和清除腹腔内残留癌细胞及微小病灶，可有效预防和治疗腹腔内恶性肿瘤导致的腹膜转移及其引起的恶性腹水等并发症[15]。
1.3 转化模式和综合模式
转化模式适用于首诊时即已合并大量腹水或腹腔内有广泛转移的患者，可先行HIPEC治疗清理腹腔内的腹水和清除或缩小癌结节，再联合全身治疗使原发肿瘤缩小，改善腹腔状况，为手术治疗争取可能[16]。综合模式主要是对于经全身治疗后病情进展，产生大量腹水的患者，是控制腹水和控制腹腔广泛转移的一种手段和途径[11]。
1.4 结直肠肿瘤腹膜转移的累计评估
结直肠癌腹膜转移累计范围的评估常采用腹膜癌播散指数[17](Peritoneal carcinomatosis index，PCI)来对腹膜转移的严重程度进行术前评估，PCI将腹部分为13个区，按病灶大小(Lesion size，LS)分为4级(LS-0：未发现种植病灶；LS-1：种植病灶≤0.5 cm；LS-2：种植病灶≤5.0 cm；LS-3：种植病灶>5.0 cm)，将每个区最大病灶相加计总分。研究表明，PCI指数作为腹膜转移患者预后的独立因素之一，可用来指导医疗决策[14,15]。目前普遍认为，PCI>20的患者不建议行CRS HIPEC，此类患者行HIPEC后不能取得满意的治疗效果[14,18,19]。
对于肿瘤患者，影像学检查是评估患者病情最常用、最直观的检查。CT、MRI等影像学技术对肿瘤负荷的评价依赖于腹膜结节的大小，对小的结节敏感性较差。此外，由于结直肠癌不同T分期的浸润程度可能仅为毫米级别的差异，术前并不能对患者的肿瘤受累情况进行最准确的评估[20]。剖腹探查和诊断性腹腔镜检查仍是评估患者腹膜肿瘤受累的'金标准'[12]。
1.5 减瘤手术治疗的满意程度评价
CRS术后减瘤的满意程度常用Jacquet和Sugarbaker[21]制定的细胞减灭满意度(Completeness of cytoreduction, CC)评分(表1)和切缘(Resection, R)评分(表2)，CC评分和R评分也是评估结直肠癌腹膜转移患者预后的独立因素之一，CC-0(R0/R1切除)、CC-1(R2a)被认为达到了满意的减瘤效果[18,21,22]。
2 灌注药物的研究现状
目前，对于HIPEC的灌注药物，各中心使用的药物不尽相同，并没有统一的专家指南。对于结直肠癌的灌注药物的基本要求是要有良好的肿瘤细胞杀伤力、良好的组织渗透力、较低的腹膜吸收率、良好的热协同效应，以及可以在腹腔内均匀分布。此外，还需要根据术中探查的肿瘤侵犯情况，结合患者身体状况、营养状态、肿瘤的临床分期，同时兼顾药物本身的特性，制定个体化的灌注方案，尽量选择毒副作用小、肿瘤敏感性强的化疗药物。最常用的主要有丝裂霉素C、铂类化合物(如奥沙利铂、洛铂、顺铂、卡铂等)、雷替曲塞、氟尿嘧啶等[12]。
2.1 丝裂霉素C
丝裂霉素C具有良好的药代动力学优势和较低的腹膜毒性，同时对多种恶性肿瘤导致的腹膜转移有效，是常用的HIPEC药物之一，被广泛应用于治疗各种恶性肿瘤的HIPEC方案中。最常用的给药剂量为35 mg/m2[23]。荷兰的一项试验首次确定了使用丝裂霉素C灌注90 min在结直肠癌腹膜转移患者中的效果，证实了其对结直肠癌腹膜转移患者有明显的生存获益[24]。近期，一项多机构的研究表明，与奥沙利铂相比，在HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移后，丝裂霉素C的无病生存期和腹膜无病生存期明显优于奥沙利铂[25]。目前，国内外多个研究机构正在积极探索丝裂霉素C在预防结直肠癌腹膜转移方面的安全性和有效性。
2.2 铂类药物
奥沙利铂作为第三代铂类化疗药物，是目前治疗转移性结直肠癌的一线用药，有明显的抗结直肠肿瘤活性，且可被肿瘤细胞快速吸收。常见的方案有HIPEC(奥沙利铂460 mg/m2)灌注30 min和HIPEC(奥沙利铂200 mg/m2)灌注2 h，其中30 min的灌注方案最为常用，在奥沙利铂灌注30 min的方案中，由于灌注时间短，所以使用了大剂量的奥沙利铂。但目前该方案对于结直肠癌腹膜转移的预防和治疗作用存在严重的争议，其中法国的PRODIGE 7试验证实了奥沙利铂灌注30 min并未有明显的生存获益[26]。该试验结果引发了国内外对于奥沙利铂HIPEC方案有效性的质疑。在一项大鼠模型观察中，奥沙利铂灌注30 min的HIPEC未诱导肿瘤结节发生明显凋亡，但在灌注时间为90、120 min时，200 mg/m2的奥沙利铂诱导肿瘤细胞发生明显凋亡[27]。一项肿瘤类器官模型试验同样证明了200 mg/m2的奥沙利铂灌注2 h方案比460 mg/m2奥沙利铂灌注30 min的方案更有效[28]，提示相对于HIPEC化疗药物的剂量，暴露时间更为重要。目前通过探索奥沙利铂与其他药物结合的治疗方案，调整灌注剂量及灌注时间来提高腹腔微环境的药物浓度，降低奥沙利铂的耐药性，能够为增强灌注效果提供新的思路。洛铂作为第三代铂类化疗药物，分子量大，不易穿透腹膜，能长时间保持腹腔内高药物浓度状态，且洛铂毒副作用小，水溶性好，稳定性强，对腹腔内脏器刺激小。目前已经广泛运用于国内的热灌注化疗方案中[29]，但仍需要多中心、前瞻性的研究来证明其有效性。
2.3 肿瘤类器官模型的应用
来源于患者肿瘤组织的类器官模型是一种可以模拟肿瘤特征的特异性模型，通常用于肿瘤患者的疾病建模与药物筛选。该模型不仅可以用于重建肿瘤的大小，同时还包括周围的微环境。可用于在临床用药窗口期内测试肿瘤对灌注药物敏感性。从而为患者选择最有效的灌注方案[27,30]。但目前，肿瘤类器官模型的应用仍然需要临床验证，将为精准灌注的可能提供道路。
3 HIPEC在治疗结直肠癌腹膜转移方面的研究现状
肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的综合治疗策略最早由Sugarbaker等[31]针对于胃肠道肿瘤提出并进行探索实践。荷兰的Verwaal等[24]首次将CRS HIPEC应用于结直肠癌腹膜转移的患者中，其随机将105例结直肠癌腹膜转移患者分为标准组(5-FU单独联合CRS)与HIPEC组(5-FU联合CRS/HIPEC 丝裂霉素C)，结果显示标准组中位生存期为12.6个月，而HIPEC组中位生存期为22.4个月(P＝0.032)，首次证明CRS HIPEC可提高结直肠源性腹膜癌患者的生存率。
2008年，该团队的研究人员公布了此项研究的6年随访数据，报道了该实验CRS HIPEC的长期结果，结果显示：手术达到R0/R1切除的患者5年生存率为45%[32]，表明了CRS HIPEC有明显的长期生存优势。其长期生存数据与同期结直肠癌肝转移的肝切除术的结果相似[33,34]。该试验的几个重要观察结果指导了结直肠癌腹膜转移患者的外科治疗。对于有微小残留(残留肿瘤肿块<2.5 mm)或肿瘤无残留患者的中位生存期明显提高，对于肿瘤残留较大的患者，HIPEC并未显示有生存获益。因此，在保证手术彻底清除肿瘤组织的前提下，辅助HIPEC可以对结直肠癌腹膜转移患者取得最大的效果。
荷兰的此项试验取得积极结果后，美国有80多个中心积极实施CRS HIPEC[6]。大样本、单中心和多中心研究发表的数据大量增加，越来越多的临床证据证实了CRS HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移患者的安全性和益处。但法国的一项试验结果对HIPEC的效果提出了质疑。法国在2008—2014年对265例结直肠癌腹膜转移患者进行了一项多中心、随机Ⅲ期临床试验PRODIGE 7[26]，比较了CRS联合奥沙利铂HIPEC(开放式或闭合式)30 min与单独CRS对结直肠腹膜转移患者的疗效，结果显示HIPEC并未给患者带来显著的生存获益，且CRS联合奥沙利铂HIPEC治疗后的患者发生3级或更严重的术后不良事件较多。我国孙立峰教授通过对该试验结果进行分析，发现该试验的两组患者中位总生存期均超过了40个月，5年生存率接近40%，提示对于结直肠癌患者，生存受益可能主要来自CRS[35]。同时，在其术后的亚组分析中，PCI在11~15之间的CRS HIPEC组患者的中位生存期和无复发生存期较单独CRS组患者有更多的生存获益[36]。该结果对于PCI在11~15的结直肠腹膜转移患者术后行HIPEC提供了数据支持。
此外，该结果也可作为未来研究HIPEC在不同PCI分组中疗效的指导，为精细化HIPEC提供更多的证据。对于该试验的结论存在很多的质疑，主要是由于奥沙利铂HIPEC方案的时间只有30 min，暴露时间可能太短，且奥沙利铂存在一定的耐药性[37]；其次是对于选择总生存期作为试验终点存在一定的争议，患者的总生存期受到全身治疗(包括围手术期和复发时)的影响，选择总生存期作为主要终点扭曲了HIPEC本身的效果[38]。PRODIGE 7的试验对象选择中存在PCI>20的患者，目前已知PCI>20并不能带来生存获益，也会影响实验结果的准确性。对于PRODIGE 7试验存在的缺陷，西班牙一中心正在进行一项Ⅳ期临床试验[38]，通过细化PCI分组，严格筛查患者入选标准、在灌注药物、灌注时间和实验终点的选择等方面进行调整，以论证HIPEC的作用，有望重新评估HIPEC在结肠癌中的疗效，并找到最适合行CRS HIPEC的PCI分组。
结直肠癌腹膜转移患者的预后因素是现在研究的热点之一。2010年，法国的一项多中心研究分析了523例接受CRS HIPEC治疗的结直肠癌腹膜转移患者的病例资料，其中接受CRS HIPEC的患者中位生存期为30个月[39]，与之前荷兰的研究相似[24]。同时该研究分析了影响结直肠癌腹膜转移患者预后的几个关键因素，包括完全性CRS、PCI范围、无淋巴结侵犯和辅助化疗等。其中完全的CRS作为独立的预后因素已经被证实。在肿瘤可达到标准切除(CC0/CC1；R0/R1/R2a)，CRS联合HIPEC已经成为了结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗方案[40,41]，对于姑息性手术或不完全CRS(CC评分为2或3分)患者是否应该使用HIPEC尚不清楚[15]。
我国的孙团鹤团队回顾性的分析了82例接受姑息性手术(小肠造口、结肠造口等)或不完全结直肠癌(CC评分为2或3)的结直肠癌腹膜转移患者的病例资料，发现术后行HIPEC，结果显示该治疗对于延长总生存期并未有明显的益处，但可以减少腹水的发病率[15]。未来的研究仍需要进一步优化CRS的手术方案以尽可能达到完全的CRS切除、调整HIPEC的患者选择、时机和最佳方案，以提高这种专门治疗结直肠和其他肿瘤类型的有效性。
4 HIPEC在预防结直肠癌腹膜转移方面的研究现状
为了预防结直肠癌的腹膜转移，多个中心开始探索HIPEC在局部晚期结直肠癌患者治疗中的效果。Sammartino等[42]进行了一项单中心小样本临床试验报道了肿瘤根治术后辅助HIPEC在高危患者结肠癌腹膜转移的初步结果，显示术后接受预防性的HIPEC治疗，患者的腹膜转移率从22.0%降至4.0%，且接受HIPEC辅助治疗的结直肠癌患者无病生存时间较单纯手术治疗的结直肠癌患者有显著延长(36.8个月比21.9个月，P<0.01)。Tentes等[43]报道了R0切除的T3、T4结直肠癌患者行术中腹腔内热灌注化疗(HIPEC组40例)与术后早期行腹腔内热灌注化疗(EPIC组67例)的对比研究结果，显示相比于术后早期行HIPEC，术中行HIPEC的肿瘤复发率更低，生存率更高。表明HIPEC时机的选择也很重要，且术中HIPEC的效果优于术后早期HIPEC。
荷兰的一项多中心、随机试验COLOPEC[44]将204例临床或病理性T4N0~2M0期或穿孔结肠癌患者随机分为HIPEC组(n＝102)和对照组(n＝102)，HIEPC组行手术治疗后后5~8周进行预防性的HIPEC(奥沙利铂460 mg/m2)，单剂量在42~43 ℃下持续灌注30 min，对照组仅行手术治疗，两组术后均行全身化疗。结果显示，HIPEC组(腹膜复发率19%)和对照组(腹膜复发率23%)的18个月腹膜无转移生存期没有明显差异。但Segura-Sampedro和Morales-Soriano[45]通过对COLOPEC实验的研究内容进行分析，发现在HIPEC组中有9例患者在行预防性HIPEC前发现腹膜转移，将这些患者排除，将得到HIPEC组10%(9/87)腹膜复发率。因此，在COLOPEC试验中，与对照组相比，HIPEC组腹膜复发率(10%)比对照组(23%)低得多。国外的多项研究均显示对于有腹膜转移风险的结直肠癌患者肿瘤根治术后行HIPEC可以明显降低结直肠癌的腹膜转移发病率，且不会增加术后并发症。对于预防性HIPEC的具体疗效仍需要进一步的探索，更多的临床证据值得期待。其中灌注药物的选择、灌注时机(术中或术后)，以及灌注患者的选择将成为新的研究方向。正在荷兰进行的一项多中心、随机临床试验HIPECT4[46]通过对比手术中使用HIPEC联合丝裂霉素C与单独手术治疗局部晚期结直肠癌，可能会为预防性HIPEC的安全性和有效性提供新的证据。
目前，我国多个医学中心已经开展了多项关于HIPEC在预防结直肠癌腹膜转移中疗效的前瞻性研究。将选用不同的HIPEC灌注方案及灌注药物，对HIPEC的疗效进行全面评估，期待这些研究在不久的将来可以为明确HIPEC在结直肠癌腹膜转移防治中提供高质量的临床证据。
目前，专家建议对于腹腔内游离细胞检测阳性、PCI<20、T4期肿瘤或伴有肿瘤穿孔或伴肠梗阻等具有腹膜潜在播散危险因素的患者手术治疗后行HIPEC[12]。在这种预防背景下，一些新的腹腔内化疗技术正在兴起。目前一项Ⅱ期试验正在进行一种新的腹腔内化疗方式——加压腹腔内气溶胶化疗(NCT03280511)[47]，该试验针对根治性切除的结肠癌患者在初次根治术和标准辅助化疗后接受2次加压腹腔内气溶胶化疗(奥沙利铂92 mg/m2)，预计加压腹腔内气溶胶化疗辅助治疗可使高危结肠癌患者腹膜转移的风险降低15%，其结果值得期待。近年来，作为一种新的腹腔内给药方式，加压腹腔内气溶胶化疗已在国外多家医疗中心应用，具有药物分布均匀、组织吸收好、耐受性强及并发症低等特点[48]。将加压腹腔内气溶胶化疗应用于预防结直肠癌患者腹膜转移，可减少灌注并发症发生，同时降低腹膜复发率。
5 结语
越来越多的证据肯定了术后辅助腹腔热灌注化疗在预防和治疗结直肠癌腹膜转移中的作用，但更高级别的临床证据仍然值得期待。同时，对于有高危腹膜转移风险的结直肠癌患者术中或术后早期预防性使用腹腔热灌注化疗的临床获益仍存在争议，需要多中心、大样本的实验数据来论证。此外，对于研究HIPEC的具体作用机制，规范手术方式，减少HIPEC的并发症，探索HIPEC在治疗结直肠癌腹膜转移的关键因素，包括重要的基因突变、临床指标及患者的身体状况等，有可能成为未来研究的重点。随着精准医学在肿瘤治疗理念上的发展，未来HIPEC技术将会不断升级、更加成熟，成为治疗腹腔肿瘤的重要辅助手段。
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