癌症的分子生物学基础（一）

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一、癌基因

　

癌基因最初是在逆转录病毒内发现的，1911年Rous发现含有肉瘤病毒的鸡肉瘤无细胞滤液注入鸡体内可诱发新的肿瘤，当时这一发现并未引起人们的注意，直到数十年后才为人们多重视，Rous因此获得了1966年诺贝尔生理和医学奖。1970年Martin在利用基因分离技术分离导致鸡肉瘤的劳斯肉瘤病毒时，发现致癌基因是src，而后Varms在分析正常细胞时，发现健康动物基因谱中也有src基因。为了搞清楚这两个相同基因的关系，Varms和Bishorp设计了一个巧妙的实验，他们先用基因分离技术，除去了劳斯肉瘤病毒中的src基因，然后把除去src基因的病毒接种到正常健康鸡身上，结果健康鸡患上了肉瘤病，不可思议的是鸡携带的病毒颗粒中又发现了src。然后他们做了一个更精确的实验，采用基因技术在正常细胞中取出src基因，再接一个病毒的启动子，再把这一拼接的基因注入动物细胞，结果显示这一拼接基因犹如致癌病毒一样具有致癌能力。Bishorp进一步研究发现从人细胞中获得的C-src基因，既含有外显子又含有内含子，平时处于关闭状态。而病毒的V-src基因仅有外显子处于表达状态。以后人们陆续发现了致癌病毒的20余种癌基因，大都能在正常细胞基因库中找到。病毒癌基因（V-oncogeng）是一类存在于肿瘤病毒（大多数为逆转录酶病毒）中的、能使靶细胞恶性转化的基因。　 Bishorp和Varms总结了他们的工作，认为所发现的癌基因存在于果蝇到人类细胞内说明这些癌基因在亿万年生存演变中十分稳定，是一种高度保守的基因。这些基因仅在胚胎期表达，在成熟个体的正常人中处于关闭状态，停止了表达，他们把这种出生后人体不表达的癌基因称为原癌基因（proto-oncogene）。Bishorp和Varms因提出癌基因获得了1989年诺贝尔生理或医学奖。　原癌基因广泛地分布于生物界，从单细胞酵母、无脊椎生物到 脊椎生物乃至人类的正常细胞都存在这些基因，而且结构上有很大的同源性，说明这类基因在进化上是高度保守的。提示这类基因为生命活动所必需。原癌基因的表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化其着精密的调控作用。显然，若基因的结构发生异常或表达失控，必然导致细胞生长繁殖和分化异常，使细胞恶变而形成肿瘤。根据现有研究结果，原癌基因的特点可概括如下：　 1.广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。　 2.在进化过程中，基因序列高度保守。　 3.它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的。它们存在于正常细胞不仅无害，而且对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合所必需。　 4.在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因。按其表达蛋白的功能及定向可将常见的癌基因进行分类（表1）。

表1 细胞癌基因的分类及功能

类 别		癌基因	同源的细胞基因
蛋白激酶类	跨膜生长因子受体	erb B neu(erb-2、HER-2) fms、ros、kit、ret、sea	EGF受体 EGF受体相似物 M-CSF受体
	膜结合的酪氨酸蛋白激酶	src族（src、fgr、yes、lck、nck、fym、fes、fps、lym、tkl）、abl
	可溶性酪氨酸蛋白激酶	met、trk
	胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶	Raf（mil、mht）、mos、cot、pk-1
	非蛋白激酶受体	mas erb	血管紧张素受体甲状腺素受体
信息传递蛋白类	与膜结合的GTP结合蛋白	H-ras、K-ras、N-ras
	生长因子类	Sis int-2	PDGF-2 FGF同类物
	核内转录因子	c-myc、N-myc、L-myc fos、jun	转录因子转录因子

　癌基因的表达产物按细胞信号传递系统中的作用可分为四类：　 1．细胞外生长因子：生长激素、神经递质、激素、药物等，它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶活化，对转录因子进行磷酸化修饰，引发一系列基因的转录激活。sis基因正是通过这种途径起作用的。目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子有：PDGF、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-2（TGF-2）、成纤维细胞生长因子（FGF）、类胰岛素样生长因子I（IGF I）等。这些因子的过度表达，势必连续不断地作用于相应的受体细胞，造成大量生长信号的持续输入，从而使细胞增殖失控。　 2．跨膜的生长因子受体：另一类癌基因的产物是跨膜受体，它能接受细胞外的生长信号并将其传入细胞内。跨膜生长因子受体有胞质区域，并具有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。许多原癌基因的产物同样具有该酶活性，例如c-src、c-abl等。另一些癌基因（c-mos和raf）所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加了酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。　 3．细胞内信号传导体：生长信号到达细胞后，借助一系列胞内信息传递体系，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。这些传递体系成员多数是原癌基因的产物，或者通过这些基因产物的作用影响第二信使（cAMP、DG、Ca++、cGMP等）、N-ras等）作为胞内传递体的癌基因产物包括：非受体酪氨酸激酶（c-src、c-abl等）、丝氨酸/苏氨酸激酶（c-ras、c-mas），ras蛋白（H-ras、K-ras）及磷脂酶（crk产物）。　 4．核内转录因子：某些癌基因表达蛋白（如myc、fos等）定位于细胞核内，它们能与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性起转录因子作用。这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促使细胞的生长与分裂过程。　目前认为在正常人仅有10~15%基因处于表达状态。在人体5~10万个基因中估计原癌基因大约占1%，当这些成年人中原癌基因受到特殊的外界作用被异常激活，发生了突变，导致了正常细胞癌变，这时原癌基因称为癌基因（表2）。

表2 人类肿瘤常见的主要癌基因

肿瘤部位	癌基因	肿瘤部位	癌基因
膀胱	B-ras,k-ras	骨髓瘤	H-ras
脑	erb-B1,sis	神经母细胞	myc
脑膜	erb-B2,B-ras,myc	卵巢	erb-B2,k-ras
直肠	myc	胰腺	k-ras,myc
胃	H-ras,K-ras,myb,myc	前列腺	myc
肺	erb-B1,hst,myb,N-ras,yes	睾丸	myc

　 显然，病毒癌基因、原癌基因、细胞癌基因是能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因。　癌基因的激活方式有获得启动子和增强子、基因易位、原癌基因扩增激活、点突变等多种途径。病毒癌基因可在细胞中表达或使细胞原癌基因转化为细胞癌基因，射线、化学诱变剂可使原癌基因激活为癌基因，被激活的癌基因通过以下几个途径破坏了正常细胞的生长控制机制而致癌：1.增加细胞生长信号导致细胞增殖；2.降低负性生长信号，去除了细胞生长抑制因子；3.阻断了维持正常细胞生长的分化过程；4.阻断了维持正常细胞生存力必须的死亡过程。

明天继续《癌症的分子生物学基础（二）》

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