(题图:《肥胖》一书的封面正是采用有关CD36蛋白的作用效果图。)
脂肪生成过程的转录调节、他汀类降脂药研发,悟空悟能悟净:有关肥胖的话题(四)
《肥胖》一书对脂肪生成的过程用的已经是生物化学和分子生物学层面的描述。杨药师曽经非常纠结,这怎么科普?
我想起一件事,自从咱院药房机械化以来,配发药效率高了,患者多了一个问题,不但老年患者常问,个别二三十岁的患者也问:怎么我那边交了钱,这边就出药了呢?我告诉他们,主要是电脑联网的原因。他们有些人好像又明白的,噢!。。。有一天有个人听完我的解释,认为自己明白了,说,噢,明白,你们楼上有人。。。跑来跑去。。。
后来我看到一段钱穆先生的文字(节录),是谈的学术思想的:“学术思想岂能以文字之长短来评价,又岂可求得人人能懂、个个zan(微信公众号不允许用这个字,说是对读者有诱导作用,所以用拼音拼写)成?不懂的人,就是你写一本书来说明,他还是不会明白。能懂的人,只要一句话,也可启发他的新知。”说得非常明白,把话说尽了,套用到很多状况,貌似都一样。
所以决定试一试,继续下来,现在把脂肪生成的转录调节这一部分翻出来,个人觉得这有助于更好地阅读《肥胖》这本综述性书籍。
回到《肥胖》里来。
(温馨提示:杨药师翻译完,在校对期间昏昏欲睡,实在没兴趣就跳过吧。很催眠的文字。呵呵)
《肥胖》在此主要给出了两部分:第一部分,脂肪生成的转录调节,介绍了5个与脂肪生成相关的调节因子:
1、固醇调节元件结合蛋白-1C(SREBP-1C)
2、肝X受体(HXR)
3、碳水化合物调节元件结合蛋白(chREBP)
4、过氧化物酶体增殖物激活受体gamma(PPARr)
5、过氧化物酶体增殖物激活受体gamma辅助激活剂-1a(PPARr-1a)
然后还介绍了有关转录后调节。
第二部分,脂肪生成的荷尔蒙调节。考虑到内容的连贯性,这一部分会放在以后的话题一起谈。
由于时间及内容的关系,杨药师只翻出固醇调节元件结合蛋白-1C(SREBP-1C)的这一部分。
原文:
原文翻译:
脂肪生成的转录调节
1、固醇调节元件结合蛋白-1C(SREBP-1C)
固醇调节元件结合蛋白-1C是转录因子碱性螺旋环螺旋亮氨酸拉链家族的一员,以膜-结合前体合成,位于内质网(ER),当裂解时释放可溶性N末端片段(并)移动到细胞核激活转录。SREBP-1C裂解的调节需要2个关键蛋白,SREBP裂解-激活蛋白(SCAP)和胰岛素-诱导基因1蛋白(INSIG1)。SCAP是一种膜-结合蛋白,与新合成的SREBP前体相互作用。当内质网里固醇类充裕时,SCAP被保持一种构象,以便允许与INSIG1结合,后者锚定复合体在内质网里。当无固醇结合时,SCAP不结合INSIG1,与SREBP-1C一起移至高尔基(复合体),在那里的蛋白酶从膜里释放活性的SREBP-1C。另外SREBP-1C可以被磷酸化作用抑制。一项最近的研究显示,在肝细胞里AMP活性蛋白激酶(AMPK)能够和SREBP-1C相互作用并使之磷酸化。AMPK引起的磷酸化作用抑制蛋白水解的裂解以及抑制SREBP-1C向细胞核转运,阻竭脂肪生成的基因表达,减少DNL。进一步地,肝的AMPK活化作用,主要通过它的SREBP-1C的磷酸化作用,保护肝脏免于脂肪变性、高脂血症,和啮齿类动物因进食高脂高蔗糖饮食而加快的动脉粥样硬化。
SREBP-1C主要调节基因的表达,包括DNL和甘油三酯合成中的各种酶:ACL(ATP柠檬酸裂解酶)、ACC(乙酰辅酶A羧化酶)、FAS(脂肪酸合成酶)、SCD1(十八烷基辅酶A脱氢酶1)和GPAT(甘油二酯酰基转移酶)。SREBP-1C也减少各种酶的表达,包括产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH),苹果酸酶(ME),葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)等的酶。NADPH的可利用率是重要的,它为FAS补充一直在减少的能量。脂肪生成的转录因子,过氧化物酶体增殖物受体gamma(PPARr),是SREBP1-C的一个直接标靶,就其本身而言,SREBP1已经显示出在脂肪细胞分化中起一个重要作用。
解读:
脂肪生成的生物化学过程上一话题已经简单介绍了,上面这一段其实就是DNL(从头合成脂肪酸)和甘油三酯的合成这两过程的分子生物学层面的描述,主要是介绍相关各层级反应的影响因素。
通俗地说就是这里面有什么秘密,脂肪生成的过程都是怎么开始、总不能无缘无故就开始了,然后哪些因素负责控制、调节脂肪生成的过程,等等。
或者说是解密。。。那些在楼上。。。走来走去。。。的人都是谁。
然后得出结论诸如:“。。。主要通过它的SREBP-1C的磷酸化作用,保护肝脏免于脂肪变性、高脂血症,和齿类动物因进食高脂高蔗糖饮食而加快的动脉粥样硬化,。。。”。当科学家们搞清楚了这些情况以后,就开发出针对性很强的药物,用来治病。
比如上一世纪八十年代上市的新型调整血脂药洛伐他汀,抑制胆固醇的生物合成,降低胞内胆固醇水平以及促进SREBP裂解活化进而使LDL受体表达增加。
上一话题讲到LDL是负责输送胆固醇的角色,那么LDL受体,这是一个什么意思呢?
LDL受体是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白,可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合,介导LDL被细胞内吞,循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。而LDL是动脉粥样硬化的危险因素,LDL过高或LDL受体不足(有的遗传病是LDL受体合成障碍)导致循环血LDL水平升高,促使动脉粥样硬化的产生和发展。
洛伐他汀使LDL受体表达增加是好事,这样会使循环血LDL水平会降低,由此对动脉粥样硬化的防治产生作用。
洛伐他汀由于其独特的疗效 ,当年被誉为治疗心血管系统疾病的里程碑。
有关他汀类降脂药(杨药师按:洛伐他汀即是他汀类降脂药物的一员。其它有:辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀。),来看看一个报道:
“我国降血脂药物市场规模自 2009 年的 92.28 亿元增长到 2014年的 201.81 亿元,年复合增长率约为 16.94%。由于他汀类药物具有降脂作用强、疗效确切、功能多样、副作用较少的特点,目前在降血脂药物市场中占据绝对优势的份额。从2010 年至 2014 年,他汀类药物占降血脂总体用药市场的比例分别是 81.07%、83.34%、87.02%、88.43%和 89.73%,呈逐年上升趋势。我们预计未来降血脂药物仍将保持快速扩容的增长态势,他汀类药物将保持持续的高增长。”(中国产业信息网2016年2月3日,标题:“我国降血脂药物市场持续扩容,他汀类药物将持续受益”)
最近无意中见到一篇旧的报道,提到一个被称为CD36蛋白的物事在2007年被发现,它能促进脂肪酸再吸收,从而引出肥胖治疗的新靶标。而《肥胖》一书的封面刚好是采用有关CD36蛋白的作用效果图(见题图),这让我一下子留意起来,所以放在这里顺便聊聊。华盛顿大学医学院Nada A. Abumrad博士率领的研究小组发现一种促进上肠道脂肪酸吸收的蛋白CD36,为治疗肥胖提供了参考。详细内容刊登于2007年7月6日《Journal of Biological Chemistry》杂志。CD36蛋白的位于细胞表面,在脂肪组织、消化道、心脏和骨骼肌中都有分布。Abumrad发现肠道产生大量的CD36,在脂肪酸吸收中发挥重要作用。“Abumrad与其同事,包括文章第一作者Fatiha Nassir博士,相信以肠道上部为靶标,干扰CD36的正常功能,将是一种有效的减肥方法。“我们现在最激动的是,这些发现能应用到人类,” Abumrad说。最后,Abumrad等也不能确定阻断肠道CD36蛋白的功能是否会带来有害效果。
最近无意中见到一篇旧的报道,提到一个被称为CD36蛋白的物事在2007年被发现,它能促进脂肪酸再吸收,从而引出肥胖治疗的新靶标。而《肥胖》一书的封面刚好是采用有关CD36蛋白的作用效果图(见题图),这让我一下子留意起来,所以放在这里顺便聊聊。华盛顿大学医学院Nada A. Abumrad博士率领的研究小组发现一种促进上肠道脂肪酸吸收的蛋白CD36,为治疗肥胖提供了参考。详细内容刊登于2007年7月6日《Journal of Biological Chemistry》杂志。CD36蛋白的位于细胞表面,在脂肪组织、消化道、心脏和骨骼肌中都有分布。Abumrad发现肠道产生大量的CD36,在脂肪酸吸收中发挥重要作用。“Abumrad与其同事,包括文章第一作者Fatiha Nassir博士,相信以肠道上部为靶标,干扰CD36的正常功能,将是一种有效的减肥方法。“我们现在最激动的是,这些发现能应用到人类,” Abumrad说。最后,Abumrad等也不能确定阻断肠道CD36蛋白的功能是否会带来有害效果。(资料来源:生物通)
这CD36的发现肯定会带来新的减肥方法,当然科学家同时认为这种方法也不能被确定会不会带来有害效果。这种纠结,很容易联想到转基因食品在努力解决饱肚问题时也带来的一系列争论。
现实是,人类面临的不仅仅是减肥的问题,更重要的是,由于肥胖带来的许多疾病,正成为人类的大杀手。
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