Mg2+是真核生物中含量最丰富的二价阳离子，是ATP、核酸和无数代谢酶必不可少的辅因子【1】。在多细胞动物中，有5%的游离细胞内Mg2+（[Mg2+]i 0.5–1.2 mM）功能未知，由于目前缺乏针对细胞内Mg2+（iMg2+）动力学的特异性激动剂，因此，Mg2+信号在不同的亚细胞结构之间的时空变化是什么样的、以及如何参与细胞信号转导还是个谜。研究表明，酵母线粒体中的主要Mg2+转运蛋白是线粒体RNA剪接2（mitochondrial RNA splicing 2，Mrs2）【2】，但是在高级动物中，Mg2+转运调控还有待进一步确定。
2020年10月8日，圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Muniswamy Madesh团队在Cell杂志上发表题为Lactate Elicits ER-Mitochondrial Mg2+ Dynamics to Integrate Cellular Metabolism的研究论文，在这项研究中，作者发现糖酵解终产物乳酸作为一种信号分子，控制着内质网和线粒体之间Mg2+的彼此往来，而且这种Mg2+的转运对于生物能量调控至关重要（图1）。
为了了解iMg2+的时空动态变化是如何整合到细胞信号转导中的，作者对细胞代谢物进行了全面的靶向筛选，以确iMg2+动力学调节因子。结果发现糖酵解终产物“乳酸”直接导致了内质网（ER）快速释放Mg2+，随之而来的线粒体Mg2+（mMg2+）在多种细胞中的强劲积累（图1）。因此，作者猜测细胞内主要的游离Mg2+可能在内质网中，这群游离的Mg2+对乳酸的刺激响应十分敏感迅速，但是为什么如此敏感，以及内质网中的Mg2+释放机制是什么，都有待后续研究。
图1. 乳酸刺激内质网Mg2+消耗和随后的线粒体Mg2+吸收热图
离子通道瞬时受体电位超家族具有温度敏感性，那么mMg2+流动是否也存在一种热敏离子通道呢？作者证明，乳酸介导的mMg2+摄取过程具有剂量依赖性和温度敏感性，并且这个过程是通过细胞内信号而非细胞外信号所介导的。
此外，作者还发现乳酸介导的mMg2+增加是以线粒体高负电势膜电位（Dym）依赖的方式受Mrs2调控的，这种运输机制从酵母到哺乳动物之间都具有高度保守性，Mrs2通道家族在TM1和TM2之间携带一段唯一的保守的F/Y-GMN基序，这对Mg2+的选择性至关重要。
作者采用基于多种算法的Uniprot来注释人和小鼠的Mrs2拓扑。此数据中存在49个残基的线粒体靶向序列，作者在基质中定位了一个大的N端结构域。作者的突变分析表明哺乳动物中，Mrs2为乳酸介导的mMg2+摄取形成了一个选择性的孔道。Mg2+能够热稳定人Mrs2的N端结构域，因此，可以想象温度能够通过影响Mg2+与该调节区域的结合来调节Mrs2。然而，还需要进一步的研究来搞清楚Mrs2温度传感特性的精确基序和结构基础。
作者认为Mg2+是代谢变化的第二信使，但是这种说法受到部分学者的质疑，因为胞内游离的Mg2+浓度相对较高（如前文所示[Mg2+]i 0.5–1.2 mM），Mg2+不太可能通过快速的浓度变化发挥第二信使的作用，然而，作者通过检测线粒体呼吸耗氧、丙酮酸脱氢酶活性、炎性因子水平等证明了iMg2+确实在许多细胞代谢回路中都发挥了第二信使的作用。
炎症诱导的乳酸产生通过产生大量的mMg2+而导致器官衰竭，有意义的是，作者以败血性休克模型为例，通过抑制这种mMg2+激增减轻了炎症引起的多器官衰竭（图2）。
图2. Mrs2基因敲除对败血性休克模型的保护作用
总之，乳酸作为iMg2+动力学激动剂使得Mg2+信号充满活力，这些发现揭示乳酸可以激活iMg2+，并将mMg2+转运机制与主要代谢反馈回路以及线粒体生物能量代谢联系起来。进行有氧糖酵解（Warburg效应）的细胞（比如肿瘤细胞），有一个共同特征，就是产生大量的乳酸。这项对乳酸调控Mg2+的研究为后续揭示Mg2+离子稳态如何导致肿瘤、先天免疫病【3】等多种疾病的发生提供了一个新的思路。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.049
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