非结核分枝杆菌（NTM）、非典型分枝杆菌、除结核外的结核分枝杆菌和环境分枝杆菌这几个术语都是指除了结核分枝杆菌以及其近亲[牛分枝杆菌（M.Bovis）、山羊分枝杆菌(M.Caprae)、非洲分枝杆菌（M.Africanum）、海豹分枝杆菌（M.Pinnipedii）、Canetti分枝杆菌]和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。由于DNA序列分型技术被应用于菌种分类，已得到鉴定的NTM菌种数量不断增加，并将继续扩大。目前已知的菌种数量超过150种。NTM具有很强的适应性，能够适应包括工业溶剂在内的恶劣环境。
NTM在土壤和水中普遍存在。特定的微生物具有反复出现的环境，例如猿分枝杆菌（M. simiae）出现在某些地下蓄水层中、偶发分枝杆菌（M. fortuitum）出现于足浴液中，以及免疫原分枝杆菌（M.immunogenum）出现于金属加工液中。除非宿主防御功能的某些方面受损（如支气管扩张）或防御屏障因接种病原体而遭到破坏（如抽脂、创伤），大多数NTM仅很罕见地引起人类疾病。人与人之间的NTM传播很少发生，几乎只存在于囊性纤维化患者中。由于NTM引起的感染很少报告至卫生部门，而且由于有时鉴定困难，因此缺乏有关的发病率和流行率的可靠数据。弥散性疾病提示明显的免疫功能障碍（如晚期HIV感染）；而肺部疾病更为常见，与肺上皮缺陷高度相关，但与全身性免疫缺陷无关。
在美国，主要与支气管扩张症有关（见第23章）的NTM肺部感染的发生率和流行率多年以来比相应的结核病数据高出数倍，老年人中前者的发生率和流行率也在增加。囊性纤维化患者常有支气管扩张，NTM的临床感染率在3%~15%，老年患者中感染率更高。虽然可以从许多个体的痰液中分离到NTM但区分活动性疾病与微生物共栖是至关重要的。美国胸科学会制定了一个有助于正确诊断NTM所致肺部感染的方案，并得到广泛应用。北美大部分非结核性分枝杆菌病是由堪萨斯分枝杆菌（M. kansasii）、鸟分枝杆菌复合群（M. avium complex，MAC）微生物和脓肿分枝杆菌（M. abscessus）引起的。
在欧洲、亚洲和澳大利亚，NTM在临床标本中的分布与北美的分布大致相似，MAC菌种和脓肿分枝杆菌等快速生长的微生物常见。北欧地区，蟾分枝杆菌（M. Xenopi）和玛尔摩分枝杆菌（M. Malmoense）尤为突出。溃疡分枝杆菌（M. uclerans）引起的独特临床疾病布鲁里溃疡（ Buruli ulcer）发生于所有热带地区，尤其是西非。海分枝杆菌（M. marinum）是沿海地区以及暴露于鱼缸或游泳池中个体皮肤和肌腱感染的常见原因。
由于分离的NTM通常不被上报，结核分枝杆菌和NTM也通常不进行物种分类，因此NTM所致感染的真正国际流行病学很难确定。随着分枝杆菌鉴定和分类越来越容易，今后几年内国际上的流行病学描述很可能受到重大影响。
由于与NTM的接触基本上普遍存在，而疾病罕见，因此可以假定对这些生物的正常宿主防御一定是强有力的，而原本健康个体发生严重疾病者极有可能具有特定的易感因素以使NTM得以确立、繁殖和引起疾病。随着HIV感染的出现，播散性MAC病的发生与CD4+T淋巴细胞数量下降高度相关，CD4+T淋巴细胞被公认为是抗NTM的关键效应细胞，其数量下降也被认为是特发性CD4+T淋巴细胞减少症患者弥漫性MAC感染的原因。强效的肿瘤坏死因子-
分枝杆菌通常被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞对此做出反应、产生IL-12。IL-12是一种由IL-12p35和IL-12p40组成的异二聚体，两者结合在一起构成IL-12p70。IL-12通过结合其受体（由IL-12R
与认识到的播散性非结核性分枝杆菌感染相关基因和机制不同，NTM肺部感染最公认的基础疾病是支气管扩张症（参见第23章）。大多数特征明确的支气管扩张形式与非结核分枝杆菌感染有很高的相关性，包括囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、STAT3缺陷高IgE综合征和特发性支气管扩张症。支气管扩张症致局部破坏性改变易发生而非全身性受累的确切机制尚不清楚。
与播散性或肺部感染不同，“浴盆肺”代表对NTM的肺部超敏反应，最常见的是生长在未充分氯化的、通常是室内的浴盆中的MAC微生物。
有了有效的分枝杆菌预防和改进的HIV感染治疗，晚期HIV感染患者中的弥散性MAC或堪萨斯分枝杆菌感染现在在北美很少见。这种分枝杆菌病曾经常见的时候，入侵门户是肠道，并扩散至骨髓和血流。出人意料的是，快速生长NTM的播散性感染（如脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌）在HIV感染者中非常罕见，甚至在HIV感染非常严重的患者中也是如此。由于这些微生物的固有毒力低，仅在合并免疫功能受损时播散，播散性疾病可在数周至数月内缓慢进展。典型的萎靡不振、发热和体重减轻的表现通常伴有器官肿大、淋巴结病和贫血。由于需要特殊的培养方法或染色来鉴定这些病原体，因此在诊断中最关键的步骤是考虑到NTM感染的可能性。血培养可能为阴性，但受累器官通常具有显著的病原负荷，有时具有严重受损的肉芽肿反应。对于儿童中无潜在医源性原因的播散性侵犯（即两个或多个器官受累），应对其IFN-
静脉导管可感染NTM，通常是受水污染的结果。脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌有时会感染深部留置管路，也可污染眼部手术、皮下注射和局部麻醉剂中使用的液体。应当将受感染的导管取出。
肺病是迄今为止北美和其他工业化国家最常见的非结核性分枝杆菌感染形式。临床表现通常包括持续数月或数年的清喉、反复咳嗽和缓慢加重的疲劳。患者通常会多次看医生，并在怀疑该诊断且将标本送分枝杆菌染色和培养前，已接受过基于症状的或短暂的治疗。因为不是所有的患者都能咳痰，所以诊断可能需要支气管镜检查。在老年妇女中，症状发作与确诊之间通常滞后约5年。诱发因素包括肺部基础疾病，如支气管扩张症（参见第23章）、尘肺、慢性阻塞性肺病、原发性纤毛运动障碍、α1-抗胰蛋白酶缺乏和囊性纤维化。支气管扩张症和非结核分枝杆菌感染常同时存在并同步进展。这种情况使得对给定的首发病例很难确定因果关系，但支气管扩张无疑是由感染加剧的、最关键的发病诱因之一。
MAC微生物是北美洲肺部非结核分枝杆菌感染的最常见原因，但发病率因地区而异。MAC感染最常见于六七十岁的女性，反复咳嗽和疲劳数月或数年，伴或不伴有咳痰或胸痛。身材高瘦、可能有胸壁异常的女性患NTM所致肺病的情况通常被称为温德米尔夫人综合征（ Lady Windermere syndrome），与《王尔德》（ Oscar Wilde）剧中的人物同名。事实上，老年、不吸烟的白种人女性比男性更容易发生肺部的MAC感染，起病时间约为60岁。患者往往比一般人群更高更瘦，脊柱侧弯、二尖瓣脱垂和胸肌异常的发生率高。患有肺上叶空洞性病变的男性吸烟者往往会无限期地携带同一种单MAC菌株，而患有结节型支扩的不吸烟女性则往往同时携带几种MAC菌株，菌株随着病情的发展而发生变化。
堪萨斯分枝杆菌可引起与肺结核十分相像的临床综合征，表现包括咯血、胸痛和空洞性肺病。快速生长的NTM，如脓肿分枝杆菌与食管运动障碍有关，,如贲门失弛缓症。肺泡蛋白沉积症患者易患肺部非结核性分枝杆菌和诺卡菌感染；潜在的机制可能是由于在这些患者中发现了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的自身抗体而抑制了肺泡巨噬细胞的功能。
北美儿童中最常见的非结核性分枝杆菌感染形式是孤立性的颈淋巴结病，最常由MAC微生物引起，也可由其他NTM引起。颈部肿胀通常质硬、相对无痛、全身症状少。由于无痛性淋巴结病的鉴别诊断包括恶性肿瘤，许多儿童在活检时无意中被诊断为NTM感染；由于分枝杆菌病在鉴别诊断中排名不高，可能没有送检培养和特殊染色。局部瘘道通常经手术切除和/或抗菌治疗后完全消除。同样的，可能与颈淋巴结感染有关的、孤立的小儿胸腔内非结核分枝杆菌感染通常被误认为是癌症。无论是孤立性的颈部还是胸腔内的NTM感染中，都没有发现有潜在免疫缺陷的儿童，受感染的儿童也未发展出其他机会性感染。
NTM的皮肤受累通常需要皮肤有一个破口以引入细菌。如果修脚前刚刚发生了皮肤擦伤（如刮腿毛期间），修足浴相关的偶发分枝杆菌感染更有可能发生。皮肤感染的暴发通常由外科器械（尤其是整容手术）、注射和其他操作造成的快速生长NTM（特别是脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌）皮肤污染引起。这些感染通常伴有疼痛、红肿、流液的皮下结节，通常无发热或全身症状。
海分枝杆菌存在于许多水源中，可以从鱼缸、游泳池、藤壶和鱼鳞中获得。这种微生物通常引起丘疹或溃疡（“鱼缸肉芽肿”），但感染也可发展为肌腱炎并严重损害手的灵活性。在通常为轻微创伤（例如清理船只或处理鱼的过程中）引起接种该微生物数日到数周后出现病灶。由海分枝杆菌引起的痛性结节可以与在孢子丝菌中看到的（孢子丝菌样播散）相同方式向手臂进展。典型手腕肌腱受累可能为首发表现，并可能导致手术探查或类固醇注射。对海分枝杆菌感染的怀疑指数必须很高，以确保在手术过程中获取的合适标本被送去培养。
溃疡分枝杆菌是另一种水源性皮肤病原体，主要存在于热带地区，特别是非洲的热带地区。皮肤外伤或昆虫叮咬导致受污染的水进入后发生感染。皮肤损伤通常是无痛、干净、会结痴的溃疡，并可引起骨髓炎。细菌内酯毒素（ mycolactone）是导致轻度宿主炎症反应和无痛性溃疡的原因。
NTM可从痰或其他体液的抗酸或荧光染色上检出。当微生物负荷较高时，NTM可能表现为革兰阳性的串珠样杆菌，但这种发现是不可靠的（与此相反，诺卡菌可能表现为革兰阳性、串珠状但呈丝状的细菌）。同样，诊断任何分枝杆菌疾病的必要条件和最敏感的步骤是将其纳入鉴别诊断考虑范围。在几乎所有实验室中，分枝杆菌样品的处理、染色和培养都是与常规的细菌学试验分开进行的；因此，许多感染由于医师未要求进行适当的检测而不能得到诊断。此外，分枝杆菌通常需要单独的血液培养基。NTM大致分为快速生长型（<7日）和缓慢生长型（≥7日）。由于结核分枝杆菌通常需要≥2周时间生长，许多实验室不等到培养超过6周时不认为已获得最终培养结果。与传统培养基相比，使用液体培养基的新技术可以更快地从标本中分离出分枝杆菌。30度时培养更容易检测到的菌种包括海分枝杆菌、嗜血分枝杆菌（M.haemophilus）和溃疡分枝杆菌。嗜血分枝杆菌喜欢铁补充剂或血液，而日内瓦分枝杆菌（M. genavense）则需要补充添加剂分枝杆菌素J（ Mybactin J）的培养基。细菌色素是在光照条件下（光产色）还是黑暗条件下（暗产色）形成，或缺乏细菌色素形成（不产色）的情况被用以协助NTM的分类。与NTM菌落相比，结核分枝杆菌菌落呈米色、粗糙、干燥、扁平状。目前的鉴定方案可以可靠地使用生物化学、核酸或细胞壁成分（通过高性能液体色谱或质谱法）进行菌种鉴定。随着近几十年来美国结核病例的显著减少，NTM已成为北美最常见的分离自人类的分枝杆菌。然而，并不是所有的NTM分离株，尤其是自肺部的标本，代表病理状态和需要进行治疗。虽然在符合的临床背景下从血液或器官活检标本中鉴定出NTM具有诊断价值，但是美国胸科学会建议，NTM所致肺部感染的诊断只有在疾病清晰可见的情况下才予以做出，即恰当的临床和影像学（结节、支气管扩张、空洞影）表现联合反复从咳痰中分离出NTM，或从支气管镜或活检标本中找到NTM。鉴于NTM的种类繁多且准确诊断对恰当治疗的实施具有重要意义，最好将这些微生物鉴定至菌种水平。
结核菌素的纯化蛋白衍生物（PPD）经皮下注射以诱发记忆T细胞对分枝杆菌抗原的反应。这个测试有各种各样的名称，如PPD测试、结核菌素皮肤测试、 Mantoux试验等。遗憾的是，对这些结核菌衍生滤液蛋白的皮肤免疫反应并不能很好区分NTM和结核分枝杆菌感染。由于在PPD中度反应（约10mm）中潜伏性结核和非结核性分枝杆菌感染可以显著重叠，美国活动性结核数量的进行性下降意味着NTM可能是PPD阳性比例增加的原因。此外，卡介苗（BCG）可引起一定程度的交叉反应，给接种过卡介苗患者的结果解读造成问题。IFN-γ释放试验（IGRA）的基础是测定IFN-γ对相对结核菌特异性的蛋白ESAT6和CFP10的应答。这些检测可以用全血或在膜上进行。值得注意的是，海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和苏氏分枝杆菌（M. szulgai）也含有ESAT6和CFP10，可能在IGRA中引起假阳性反应。尽管与NTM有交叉反应，但PPD强阳性反应（>15mm）最常代表结核病。
从血标本中分离出NTM是疾病的明确依据。虽然快速生长分枝杆菌可能在常规血液培养基中生长，但缓慢生长的NTM通常不能在其中生长。因此，必须要考虑到该诊断可能性并选用正确的培养瓶。从活检标本中分离出NTM是强有力的感染证据，但也有实验室污染的情况。活检标本的染色部分找到该微生物能证实培养的真实性。某些NTM生长需要较低的培养温度（日内瓦分枝杆菌）或特殊添加剂（嗜血分枝杆菌）。一些NTM（如 tilburgii分枝杆菌）尚不能培养获得，但可从临床标本中通过分子手段鉴定得到。
肺部非结核性分枝杆菌病的影像学表现取决于基础疾病、感染严重程度和所采用的影像学检查方式。计算机断层扫描（CT）的出现和使用的增加使人们能够识别高度符合非结核性分枝杆菌感染的特征性变化，例如细支气管炎症的“树芽征”表现（图76-2）。舌叶和右中叶受累在胸部CT中常见，但在平片上很难辨认。重度支气管扩张和空洞形成常见于更严重的疾病。从呼吸道标本中分离出NTM可能会让人混淆。戈登分枝杆菌（M. gordonae）通常可从呼吸道标本中培养出，但通常不见于涂片，而且几乎从不是致病的病原体。支气管扩张症患者偶尔可以痰涂片阴性、痰培养NTM阳性。美国胸科学会制定了MAC、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌感染的诊断指南。阳性的诊断要求3份痰标本中的2份（无论涂片结果如何）有NTM生长；不论涂片结果如何，要求支气管镜下肺泡灌洗标本阳性；或要求肺实质活检样本切片呈肉芽肿性炎症或找到分枝杆菌，同时NTM培养阳性。这些指南也可能适用于其他种NTM。
尽管许多实验室使用DNA探针以识别结核分枝杆菌、MAC、戈登分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌，NTM的物种鉴定有助于确定要使用的抗分枝杆菌治疗方案。尽管体外药敏试验看起来很有吸引力，但很少有数据支持进行；只有对MAC进行克拉霉素敏感性和对堪萨斯分枝杆菌进行利福平敏感性测试是有指征的。未暴露于大环内酯类药物的MAC分离株几乎对其总是敏感的。通常会对抗菌治疗一段时间后仍持续存在的NTM进行抗生素敏感性测试，但这些检测的价值和意义仍有待确定。
当CD4+T淋巴细胞计数小于50/μL时，开始对HIV感染者进行MAC疾病的预防。阿奇霉素（每日1200mg）、克拉霉素（每日1000mg）或利福布丁（每日300mg）有效。易患NTM的免疫缺陷患者（如IFN-γ/IL-12轴中存在缺陷者）预防性使用大环内酯类药物尚未得到前瞻性的验证，但似乎是谨慎的。
NTM引起的慢性感染在数周到数年时间内发展相对缓慢。因此，在明确诊断和确定感染菌种之前，很少有必要紧急开始治疗。NTM的治疗是复杂的，通常耐受性差，并且有潜在毒性。如同结核一样，不充分的单药治疗几乎总是与产生耐药性和复发有关。
MAC感染通常需要多药联合治疗，其基础是大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）、乙胺丁醇和利福霉素利福平或利福平）。对于HIV感染患者的播散性非结核性分枝杆菌病，使用利福霉素会带来特殊的问题，即利福霉素与蛋白酶抑制剂的相互作用。对于MAC肺病，一种大环内酯类每周3次给药、一种利福霉素和乙胺丁醇的治疗取得了成功。治疗疗程很长，一般在培养转阴后继续治疗12个月；通常，疗程至少持续18个月。其他对MAC微生物有活性的药物包括静脉注射和雾化的氨基糖苷类、氟喹诺酮类和氧法齐明。在老年惠者中，利福布丁具有明显的毒性。然而，只要稍加努力，多数患者能很好地耐受多数的抗分枝杆菌治疗。对于些患者，特别是那些感染对大环内酯类耐药者，提倡切除空洞病灶或严重支气管扩张的肺段。MAC肺部感染的治疗成功率在20%~80%，效果取决于疾病属于结节型还是空洞型，以及是早期还是晚期。
堪萨斯分枝杆菌肺病在许多方面与肺结核相似，也可以有效地用异烟肼（300mg/d）、利福平（600mg/d）和乙胺丁醇[15mg/（kg*d）]治疗。其他对堪萨斯分枝杆菌有很高活性的药物包括克拉霉素、氟喹诺酮类和氨基糖苷类。治疗应持续到培养阴性至少1年。大多数情况下，堪萨斯分枝杆菌感染很容易治愈。
快速生长的分枝杆菌构成特殊的治疗间题。免疫功能正常宿主的肺外疾病通常是由于微生物接种（如经过手术、注射或创伤）或导管感染所致，通常使用一种大环内酯类和另一种药物（根据体外药敏试验结果选择）同时除去引起感染的病灶可以成功治疗。相比之下，肺病是极难治愈的，尤其是由脓肿分枝杆菌所导致者。反复的治疗通常能有效减轻感染负荷和症状。治疗通常包括一种大环内酯类和静脉注射药物，如阿米卡星、碳青霉烯类、头孢西丁或替加环素。其他口服制剂（根据体外药敏试验和耐受情况使用）包括氟喹诺酮类、多西环素和利奈唑胺。由于非结核分枝杆菌感染是慢性的，长期使用利奈唑胺和乙胺丁醇等具有神经毒性的药物时必须谨慎。有人建议这些情况下预防性使用吡哆醇。脓肿分枝杆菌肺病的治疗疗程很难预测，因为许多病例是慢性、需要反复地治疗。强烈建议此时在专家处进行咨询和诊治。
一旦确认，海分枝杆菌感染对抗菌治疗反应优良，并且相对容易被任何一种大环内酯类、乙胺丁醇和利福霉素的组合治愈。对于孤立性软组织疾病，临床缓解后治疗应持续1~2个月；肌腱和骨骼受累时，根据临床演变可能需要更长的疗程。其他对海分枝杆菌有活性的药物包括磺胺类、甲氧苄啶一磺胺甲恶唑、多西环素和米诺环素。
非结核性分枝杆菌感染的结局与基础疾病（如IFN-γ/IL-12通路缺陷、囊性纤维化）密切相关，从疾病恢复到死亡不等。如果不治疗或治疗不充分，包括持续咳嗽、发热、厌食和严重肺毁损等的症状和体征可能会使人严重衰弱。通过治疗，患者通常可恢复体力和精力。NTM持续存在于痰液中时，最佳的治疗疗程尚不清楚，但这种情况下治疗可以延长。
许多国家中，肺结核仅通过涂片诊断,涂片也是监测治疗反应和复发的方法。然而，对感染患者的分枝杆菌分析表明相当高比例的分离株实际上是NTM。总的来说，随着结核病发病率的下降，由NTM引起的涂片阳性比例将增加。菌种鉴定的进展将区分结核和非结核性分枝杆菌感染，影响假定的复发率和耐药性，从而可以采用更具针对性和适当的治疗。
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