编者按：近年来关于多靶点联合治疗慢乙肝的理念已逐渐被专家关注和认可。2017年10月22日，第68届美国肝病研究学会（AASLD）年会的第三天，我国华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授团队一项关于国产首个长效干扰素派格宾®（PEG IFNα-2b[Y型，40kD]）联合治疗慢乙肝核苷经治患者的临床研究-Anchor研究备受关注，吴迪博士做了精彩的口头报告，现场交流环节与会专家进行了热烈讨论。
会后，我们特邀请宁琴教授在AASLD年会现场为我们具体介绍了Anchor研究的设计思路、具体研究结果及其临床启示，并且分享了关于多靶点联合治疗慢乙肝理念的心得和宝贵经验。现将其内容整理成文，供广大医学同道学习交流。
吴迪博士做口头报告
吴迪博士做口头报告
Anchor研究设计思路及中期研究结果
宁琴教授：Anchor研究实际上是面向我国慢乙肝临床治疗需求而设计。在我国乃至全球，慢乙肝抗病毒治疗进行了10~20年的时间，大部分患者达到了基本的治疗目标——即病毒得到了基本控制，延缓了疾病向肝硬化、肝癌及其他终末期肝病进展的病程。然而，在慢乙肝治疗上我们希望努力让患者达到更高的治疗目标——HBeAg血清学转换和HBsAg清除（临床治愈）。
Anchor A研究就是在这样一个背景下诞生的。我们希望那些已经取得了基本治疗目标的患者能够通过一个优化的治疗方案达到更高的临床治疗目标。该治疗方案的设计是基于强有力的病毒抑制与多靶点的免疫调节联合治疗的理念，在疗程上，参考了我国重庆医科大学附属第二医院任红教授团队的NEW SWITCH研究以及福建医科大学附属第一医院肝病中心江家骥教授关于延长长效干扰素治疗的单中心研究，研究均表明适当延长长效干扰素的疗程可以进一步提高疗效。此外，在长效干扰素的选择上，我们应用了我国首支拥有自主知识产权的长效干扰素派格宾®（PEG IFNα-2b[Y型，40kD]）。
Anchor A研究设计路线图
研究纳入接受长期抗病毒治疗、HBV DNA
多靶点联合治疗的HBsAg清除率显著高于对照组
在10月22日AASLD大会上，我们报告了Anchor研究的72周的中期分析数据，该项研究结果达到甚至超出了我们的预期目标。ITT人群分析显示，PEG IFNα-2b（Y型，40kD）联合治疗组HBsAg清除率和抗-HBs阳性率显著高于核苷（酸）类似物单药组，HBsAg清除率可达26%（对照组为0%），抗-HBs的阳性率达18%（对照组为0%）。同时，分析表明，PEG IFNα-2b（Y型，40kD）联合治疗12周或24周HBsAg下降≥1log的患者72周HBsAg清除率分别高达80%和62.5%，因此治疗中HBsAg下降可预测联合治疗应答，PEG IFNα-2b（Y型，40kD）、恩替卡韦和GM-CSF联合/序贯治疗的耐受性和安全性良好。
慢乙肝临床治愈研究中长效干扰素扮演着重要角色
宁琴教授：事实上，近年来关于强有力的病毒抑制与多靶点的免疫调节联合治疗的理念已逐渐被越来越多的专家关注和认可，而且越来越多的专家正在进行单中心、多中心或者临床个案的相关研究，我们相信在未来5~10年，运用不同的作用机制、多靶点的联合治疗将会是慢乙肝临床治愈的主流方向之一。
目前，有多种抗病毒治疗靶点和作用通路被发现，其中有的进入了临床Ⅰ、Ⅱ期研究阶段，我们也期待这些新药能够顺利通过临床Ⅲ期研究，在安全性和疗效上有更确切的数据，从而为多靶点联合治疗提供依据。
现阶段，在免疫调节方面，个人认为长效干扰素作为一类主要的免疫调节剂是必不可少的用药选择，它经过多年来临床上的广泛应用，在疗效和安全性方面有着充分的依据。因此，在临床试验设计中，无论是从理论上还是临床实践中都是有据可循。总而言之，在未来很长的一段时间内，长效干扰素仍然会在慢乙肝治疗中扮演着重要角色。
关于Anchor研究的收获与启示
宁琴教授：非常荣幸在AASLD年会上，将我们自己的研究向全球的乙肝领域专家进行展示，我们希望从中了解到自己的研究内容对方是否感兴趣以及有哪些值得进一步探讨的方向。这反映了研究的学术价值和临床应用价值。从我们现场收获的热烈反馈来看，专家们关注和探讨的内容主要集中在以下几个方面：
第一，是关于该研究的设计理念，特别是GM-CSF在治疗中所起的作用。从目前72周的数据，组2和组3之间在是否加用GM-CSF在疗效上尚未显示出显著的差异。需要强调的是，Anchor A研究是基于强有力的病毒抑制与多靶点的免疫调节联合治疗的理念。既往研究表明，GM-CSF可以提高乙肝疫苗产生抗体的水平；另外，一项研究显示，在既往干扰素治疗失败的患者中，采用干扰素联合GM-CSF重新治疗可以提高治疗应答。因此，从理论上GM-CSF作为免疫调节剂有着比较广泛的免疫调节和免疫促进的作用（尤其针对B细胞参与的体液免疫）。目前我们可以看到组3的抗-HBs阳性率上有一个增高的趋势，我们预测组3的抗-HBs会高于组2，我们期待着96周最终的研究结果。
第二，是关于该治疗方案对于不同基因型患者的疗效。在我们这项多中心、随机对照研究中，患者覆盖了全国各地，以南方为主，预计患者人群的基因型以B和C为主，在研究结束后，我们将针对有病毒学突破的部分患者进行基因型分析。
第三，关注治疗的安全性，主要体现在多靶点治疗方案对于ALT水平的影响。该研究数据表明绝大多数患者的ALT处于中、低水平，超过半数的患者处于2~5倍的正常值范围，其次在不良反应方面，主要表现在中性粒细胞减少、发热等，与既往OSST研究、Endeavor研究等报道的不良反应无显著性差异，而且患者的耐受性良好，因此可以说PEG IFNα-2b（Y型，40kD）、恩替卡韦和GM-CSF联合/序贯治疗的耐受性和安全性良好。
第四，关于基线和治疗中的预测指标及cut-off值。在初治患者和经治患者中预测指标及cut-off值应该是有所区别的，对于经治患者的预测，目前我们也有4~5个相关的研究正在进行，相信在这些研究结束之后可以进行相关预测指标的分析，但是从目前的结果来看，治疗过程中，尤其是第12、24周时患者的HBsAg下降大于≥1个log值，患者在72周时的疗效更佳。
Anchor研究后续研究规划和目标
宁琴教授：在本届AASLD年会病毒性肝炎乙肝的分会场上，共有6篇重要的大会发言，分别从不同的角度来探索慢乙肝治疗的新方案。在长效干扰素的临床使用和研究上，我们可以学习有关类似核苷（酸）类药物的队列的长期随访研究，包括样本量大、随访时间长、药物使用规范、患者的脱落率较低等，通过这样长期的随访研究，将更客观真实地反映真实世界中的长期治疗效果。我们相信，未来免疫调节剂在慢乙肝治疗方面有着较大潜力，希望我们的研究能为长效干扰素至少在免疫调节治疗方向上提供更好的数据。从这个角度出发，我们及国内多个课题组和厦门特宝生物工程股份有限公司将开展慢乙肝临床治愈系列研究的战略合作，这样的平台将使我们在更大样本、更多人群、更长随访的研究中观察多靶点联合治疗的临床疗效，我们不仅仅观察患者的病毒学指标，更要关注疾病的转归：例如肝纤维化的逆转、肝硬化和肝癌的发生、终末期肝病相关的死亡率等等。
联系客服
