自然流产对于期盼孩子的夫妻来说，是一件非常令人伤心的事。然而有些夫妻却经历了不止一次的自然流产，这种情况除了伤心，还需要引起备孕夫妇的重视。
临床上对于连续发生2次及以上妊娠28周前的胚胎丢失诊断为复发性流产，包括生化妊娠（胚胎着床失败）。复发性流产的病因很复杂，涉及很多方面，主要包括染色体及父母、胚胎基因异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、免疫学异常和血栓前状态。
有研究表明，血栓前状态与复发性流产等不良妊娠结局存在密切联系。根据病因，血栓前状态可为遗传性和获得性两大类。
遗传性
遗传性血栓前状态是指由各种基因缺陷导致容易发生血栓的一类遗传性疾病，包括凝血因子缺陷或基因突变、抗凝蛋白缺陷、异常纤维蛋白血症、遗传性高同型半胱氨酸血症等。
获得性
获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征和获得性高同型半胱氨酸血症以及其他引起血液高凝状态的疾病。
研究表明血栓前状态与复发性流产特别是妊娠中晚期胎儿丢失以及与深静脉血栓的发生存在密切关联。血栓前状态导致复发性流产的机制主要是胎儿胎盘微循环障碍及其产生的一系列继发病理改变。血栓前状态严重者可发生全身血管血栓形成，导致器官功能障碍，如发生在妊娠期则可导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫﹣胎盘循环血流灌注不良，增加复发性流产和胎死宫内的危险。
所以针对复发性流产合并血栓前状态的备孕妇女，抗血栓治疗被认为是一种有效的治疗方法，而抗凝治疗就是抗血栓治疗的内容之一。
抗血栓治疗被认为是治疗复发性流产合并血栓前状态的有效的治疗方法。但是在临床上如何规范使用抗血栓药物，例如药物种类选择、剂量调整、使用抗血栓药物起始时间、持续时间、是否联合用药以及如何进行疗效监测等方面都有待进一步规范。根据《复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识》，一起来了解一下抗血栓治疗药物种类吧。
一、常用抗凝药物
01.普通肝素（unfractioned heparin， UFH）
UFH是从猪肠黏膜或牛肺等动物组织中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖混合物，相对分子质量范围3 000 000~30 000 000，其中只有相对分子质量较低的组分才有较强的抗凝作用。UFH需静脉滴注，其血浆半衰期为1~2h，一般在停药后4~6h凝血功能恢复正常。UFH大多经网状内皮细胞系统清除降解，少量经肾脏排泄，UFH不能通过胎盘屏障。UFH主要用于静脉血栓栓塞的防治（推荐级别D，证据水平5）。
02.低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）
LMWH是UFH经过一定方法裂解后的硫酸葡萄糖胺聚糖链的混合物，相对分子质量相对较小，一般相对分子质量范围3 000 000~6 500 000。LMWH具有抗凝效果好、出血风险小等优势。此外，体外研究显示，LMWH还具有抑制抗磷脂抗体谱免疫反应、保护血管内皮以及抑制滋养细胞凋亡等生物学作用。LMWH血浆半衰期为3~7 h（不同种类LMWH半衰期不同），一般在停药后12~24h凝血功能恢复正常。LMWH皮下注射生物利用度高，达90%以上，主要经肾脏排泄，相对分子质量较大者还可经网状内皮系统清除。LMWH同UFH一样不能通过胎盘屏障，也主要用于静脉血栓栓塞的防治。LMWH目前为妊娠期抗凝治疗的首选药物（推荐级别A，证据水平1b）。
03.磺达肝癸钠
磺达肝癸钠是第一个人工合成抗凝药物，相对分子质量为1 700 000。生物利用度极高（100%），半衰期17~21h，不经过肝脏代谢，大多以原形形式经肾脏排泄，故禁用于肌酐清除率<20mL/min的严重肾功能不全者。磺达肝癸钠由于相对分子质量较小，可少量通过胎盘，其出血风险与LMWH相当，一般预防剂量不需要常规实验室监测，极少诱发血小板减少，剂量固定，治疗窗较宽，主要用于静脉血栓血塞的防治，尤其是骨关节、脊髓大手术围手术期VTE的防治。考虑到胎儿的安全性不作为首选，但在下列情况下可选择磺达肝癸钠替代UFH或LMWH（推荐级别D，证据水平5）：①使用UFH或LMWH出现中到重度的肝功能受损；②出现了肝素诱导的血小板减少症；③出现较大的绒毛膜下血肿。
04.维生素K拮抗剂
以华法林为代表，华法林为间接多靶点作用抗凝药，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX与X）的活性而发挥抗凝作用。华法林起效较慢，半衰期长，易受药物及食物影响。华法林是非孕期长期抗凝治疗的常用药，但可通过胎盘屏障，妊娠早期应用可造成“胎儿华法林综合征”，因此，妊娠早期应避免使用。妊娠中晚期如不能耐受其他抗凝药物或其他抗凝药物无效（如AT缺陷，可产生肝素抵抗）可考虑使用华法林 （推荐级别B，证据水平2b）。
05.新型口服抗凝药
以华法林为代表，华法林为间接多靶点作用抗凝药，可通过抑制维生素K依赖的凝血因子（II、VII、IX与X）的活性而发挥抗凝作用。华法林起效较慢，半衰期长，易受药物及食物影响。华法林是非孕期长期抗凝治疗的常用药，但可通过胎盘屏障，妊娠早期应用可造成“胎儿华法林综合征”，因此，妊娠早期应避免使用。妊娠中晚期如不能耐受其他抗凝药物或其他抗凝药物无效（如AT缺陷，可产生肝素抵抗）可考虑使用华法林 （推荐级别B，证据水平2b）。
二、常用抗血小板药物
01.阿司匹林或乙酰水杨酸（ASA）
ASA作为血栓烷A2抑制剂仍是应用最广泛的抗血小板药物。研究显示ASA还具有扩张血管、改善子宫局部血液动力学、改善子宫内膜容受性的作用，被广泛应用于生殖医学领域，如子痫前期的防治、RSA合并PTS、APS、SLE的防治等，可显著改善妊娠结局，且安全性好。
02.腺苷二磷酸（ADP）受体抑制剂
ADP受体抑制剂如氯吡格雷等口服吸收迅速，与血浆蛋白结合率为98%，通过肝脏代谢，主要代谢产物无抗血小板聚集作用。ADP受体抑制剂的抗血栓效果已被大量的临床资料证实，联合应用ASA与氯吡格雷可长期获益，总体安全性和耐受性良好。氯吡格雷联合LDA对APS有显著疗效。研究表明氯吡格雷可通过乳汁分泌，在动物试验中无证据表明氯吡格雷具有胚胎毒性，在人类妊娠期和哺乳期应用的相关资料较少，目前尚无氯吡格雷在RSA患者中的相关研究报道，在患者不能耐受ASA或出现ASA抵抗时可用氯吡格雷替代。
参考文献：国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会专家共识编写组. 复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2022, 42(12) : 1207-1217. DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20220907-00385.
作者：潘怡霞
来源：西交一附院妇产科公众号
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