作者：董涛威 张学真
所在单位：广州市妇女儿童医疗中心妇产科
染色体异常是引起新生儿出生缺陷的重要原因，新生儿发病率为 0.1％～0.2％，约占出生活产婴儿总数的0.5％［1-2］，胎儿发育异常是临床上导致围产儿死亡的首要原因，若能在早孕期通过产前筛查检出发育异常的胎儿,降低胎儿异常的出生率，降低孕产妇的损伤，提高新生儿素质具有重要意义。颈项透明层(nuchal translucency, NT)厚度是指胎儿的颈项背部皮肤层与筋膜层之间软组织的最大厚度。研究认为，颈部透明带增厚与胎儿循环系统异常、染色体异常等密切相关［3］。静脉导管（ductus venosus,DV）是胎儿期一条重要的血流通道，近年有学者认为，静脉导管频谱在早孕期具有预测胎儿染色体异常或胎儿心脏畸形的价值［4-5］。本研究以进行产前筛查的孕妇作为研究对象，探讨胎儿ＮT增厚与静脉导管频谱异常的联合筛查与胎儿染色体异常的关系。
资料与方法
一、 研究对象
将2017年1月至2018年6月在广州市妇女儿童医疗中心接受早孕胎儿异常筛查的9980例孕妇作为研究对象。孕妇年龄 21～43 岁，平均年龄（29.2±4.5）岁，检查孕周为 11～13+ 6周，单胎妊娠，无明显的结构性畸形，如无脑儿、脑膨出、严重的脐膨出等。
二、检查方法
1
超声筛查
采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司Voluson730 Expert及Voluson E8)对孕妇进行NT超声检测,选择凸阵探头，设置探头频率为 3.5 MHz～5.0 MHz。孕妇取仰卧位，先对胎儿的头臂径（45～84 mm）进行常规测量，确定孕周，对于符合孕周范围的孕妇检测胎儿的数目，胎心以及胎儿的头部，有无鼻骨，腹部，四肢发育情况等,了解其是否存在发育异常。要求符合以下测量标准：
（1）在胎儿的正中矢状切面自然俯曲位；
（2）放大图像，显示胎头部和上胸部占据75%的图像；
（3）选择皮肤与颈椎筋膜层的高回声线内侧缘上作为测量点,测量胎儿颈项透明层厚度最宽处的厚度，测量2～3次, 取平均值（本研究以NT厚度≥3.0 mm 为胎儿异常）。
同时测量胎儿静脉导管频谱有无异常，静脉导管频谱参数包括：
(1)心室收缩峰值血流速度(peak systole velocity of ventricle，S)；
(2)心房收缩期最大流速(A)；
(3)静脉搏动指数(pulsatility index for veins，PIV)；
(4)阻力指数(resistance index，RI)。静脉导管频谱测量取三次平均值，以静脉导管a波反流或消失为血流异常频谱（阳性指标）。在告知检测结果并征得孕妇及家属同意，签署知情同意书之后，对颈项透明层厚度检测异常的胎儿进行染色体核型分析，主要检测手段包括胎儿绒毛穿刺活检、羊膜腔羊水穿刺。
2
介入性产前诊断方法
根据孕妇情况选择
（1）绒毛穿刺：妊娠11～14周超声引导下经腹绒毛穿刺，取绒毛组织0.1～0.2 ml送检；
（2）羊水穿刺：妊娠18～24周超声引导下行羊膜腔穿刺，取羊水20 ml送检。
3
胎儿染色体分析方法
采用G显带320条带染色和荧光原位杂交法。
三、统计学方法
实验数据采用 SPSS 23.0软件进行统计学分析，其中计量资料对比采用t检验，计数资料对比采用 2检验。P＜0.05表示具有统计学差异。
结果
9980例孕妇接受早孕期产前筛查，胎儿有颈项透明层异常增厚的共104例，占1.0%。104 例NT异常增厚的胎儿均进行了介入性产前诊断，通过对胎儿染色体核型分析发现有28例胎儿异常，其中染色体数目异常22例（居前3位的是21-三体综合征、18-三体综合征和47，XXX），结构异常6例；并且随着NT厚度的增加，染色体异常的检出率相应增加，NT介于3.0～4.0 mm的孕妇73例，染色体异常15例，检出率为20.54%；NT介于4.0～5.0 mm的孕妇16例，染色体异常6例，检出率为37.50%；NT大于5.0 mm的孕妇15例，染色体异常7例，检出率为46.67%。
104例NT异常增厚的孕妇中，86例胎儿静脉导管血流频谱正常，其中染色体异常者18例，发生率20.93%；18例胎儿静脉导管血流频谱异常同时染色体异常者10例，染色体异常发生率55.56%，两者比较，差异具有统计学意义（ c 2＝7.07，P＜0.01)。
讨论
01
超声测量NT在染色体非整倍体筛查中的作用及其病理生理
在早孕期(孕周＜14周)，胎儿的淋巴系统发育不健全，淋巴液在颈部淋巴囊或淋巴管内聚集，形成颈项透明层。随着淋巴系统的发育成熟，胚胎淋巴管与颈静脉窦相通，颈项透明层逐渐变薄并消失。ＮＴ厚度的测量是由Benacerraf等［6］首创并用于检测唐氏综合征。Nicolaides等［7］对染色体异常的胎儿测量颈项透明层，发现染色体异常胎儿大部分出现颈项透明层增厚。近年，NT已经被认为是妊娠早期筛查染色体非整倍体最有价值的标志物，既往研究表明，NT增厚与胎儿各种异常引起的颈后皮下液体积聚有关，其可能的机制包括心脏、大血管异常导致的心衰，羊膜破裂引起的头颈静脉充血，先天性膈疝或骨发育不良致胸廓狭小引起的上纵隔压迫，淋巴系统发育异常或迟缓，各种神经肌肉疾病致胎动异常引起淋巴回流不畅,皮下结缔组织组成改变，胎儿贫血或低蛋白血症，先天性感染引起贫血或心功能异常等［8-10］。本研究对9980例孕妇进行超声NT检查显示，NT增厚胎儿的染色体核型异常的发生率明显高于胎儿NT正常的孕妇，随着ＮT增厚的程度越高，则胎儿发生异常的检出率也越高。
02
静脉导管血流频谱异常与胎儿发育异常的关系
静脉导管是连接胎儿脐静脉与下腔静脉，与右心房临近，其流速反应脐静脉与右心房的压力差，频谱与胎儿心脏功能关系密切，对血流动力学的变化敏感。当右心负荷过大，心功能失代偿时，静脉回流发生困难，在多普勒上表现为下腔静脉的a波升高增大，返流百分比增加，严重时出现a波血流消失或返流(本研究以a波消失或返流为异常指标)。国外有研究认为，妊娠早期静脉导管舒张末期血流反转或缺失(absent or reversed end-diastolic flow，AREDF)对胎儿染色体异常和先天性心脏病有预测意义［11］。胎儿染色体异常通常合并心脏畸形，其中50%的21-三体胎儿同时伴有先天性心脏缺陷，95%的18-三体胎儿有心脏畸形［12］。胎儿静脉导管血流频谱异常可作为早孕期筛查胎儿异常的超声指标，对胎儿染色体异常有预测价值。
03
NT联合静脉导管血流频谱测量在胎儿染色体异常筛查中的作用
Mavrides等［13］报道，联合应用静脉导管a波测量与 NT 增厚筛查，21-三体阳性率达94%，假阳性率<1%。染色体异常的胎儿常伴有心肌发育迟缓，心室顺应性降低，心房收缩期代偿性收缩亢进，导致静脉导管血流阻力增大，出现a波倒置。本研究结果显示，胎儿NT增厚同时合并有静脉导管血流频谱异常的患者，染色体异常的检出率明显增高，约为55.56%。说明在早孕期胎儿筛查中静脉导管血流频谱的检测具有重要意义。对于无法行介入性产前诊断的孕妇，加测静脉导管血流频谱，若静脉频谱血流正常，联合孕中期胎儿结构性畸形的筛查，也能较高程度地发现胎儿染色体异常。所以NT增厚者联合静脉导管血流频谱的检测值得在基层医院推广，对提高胎儿异常的检出率,降低围生儿死亡率有重要的应用价值。
综上分析，NT 增厚与静脉导管血流频谱异常与胎儿染色体异常的相关性极为密切，可以作为早期筛查胎儿异常的有效手段，并且采用NT与静脉导管血流频谱检测相结合的方法更能够提高早期发现胎儿染色体异常的准确率。然而本研究还存在一些不足之处，研究数据只是一个中心的数据，缺乏大样本研究，并且在超声诊断，临床资料收集中存在偏倚，尚需要多中心、大样本、前瞻性的研究来佐证。
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(收稿日期：2019-06-18)
(本文编辑：何玉甜 郎素慧)
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