对孕妇血浆中循环的cfDNA测序以筛查常见的胎儿常染色体非整倍性是基因组医学的第一次广泛应用。然而，早在2013年，文献中就出现了“假阳性结果”的病例报导，其中无创产前筛查试验（NIPT）结果报告为非整倍性，但诊断胎儿核型或染色体微阵列却是正常的二倍体。对这些不一致结果的解释一般为局限于胎盘的嵌合体或是双胞胎之一死亡。在鉴别诊断中最初没有考虑到母体恶性肿瘤，因为癌症在年前孕妇中的发生率仅为千分之一。在怀孕期间发生癌症时，最常见的类型是霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，卵巢癌和宫颈癌，恶性黑素瘤，结肠直肠癌和白血病。在许多这些恶性肿瘤中，肿瘤DNA直接流入循环系统，而这是肿瘤液体活检背后的前提科学基础。NIPT结果在母体恶性肿瘤时出现异常的原因是肿瘤DNA在基因组中发生多个重复和缺失区域。这会导致患者和参考DNA之间的预期比率异常，导致测试失败或多个非整倍体，包括单体，这在活胎中是不太可能出现的结果。
2013年，文献报导了第一例由于母体转移性疾病引起的不一致的NIPT结果。这名37岁的G2P1女性在妊娠13周时接受了NIPT检测，结果是异常的，同时检测到13三体和18单体，而羊膜穿刺术验证却是显示正常的男性核型。孕妇的广泛临床检查在文献和访谈中有所描述，她的病史很重要，因为在分娩健康的男性婴儿后，她经历了严重的骨盆疼痛，这被确定为继发于转移性神经内分泌癌的病理性骨盆骨折，随后她因恶性肿瘤接受治疗，并在产后五年仍然活着。另一位37岁的G2P1女性cf-DNA检测结果表明染色体13,18,21和X的全部或部分单体就不是那么幸运了。在胎儿进羊膜穿刺术显示正常的女性核型（46，XX）和正常的染色体微阵列检测结果后，孕妇被转诊给肿瘤科医生。在妊娠23周时没用造影剂的全身MRI扫描发现肝脏中存在多个T2高信号和T1低信号病变，由于患者临床上无症状，因此决定不进行活组织检查，在接下来的9周内，肝脏病变严重; 在32周时进行选择性剖宫产以促进产妇诊断和管理。她被诊断为IV期结肠癌，对化疗没有做出反应，并在产后10个月死亡。怀孕期间进行的两种不同NIPT的结果显示过量的DNA序列比对到染色体7,8,10,14和20，并触发生物信息学算法将测试结果解释为多个单体异常结果。
2015年，Bianchi等人对来自8名女性的详细临床资料和全基因组测序数据进行了回顾性分析，这些女性的NIPT结果为13,18,21或X染色体的一个或多个非整倍体，而验证是具有正常整倍体的胎儿。在8例中的7例，当检测到超过一个非整倍性时发生了母体癌症。详细的生物信息学分析揭示了基因组中非特异性拷贝数增加和缺失的独特模式，这些模式在恶性肿瘤治疗后消失。在另一个由55个未发表的NIPT结果的实验室进行的另一项研究中，在DNA全基因组数据中观察到相同类型的重复和缺失的“锯齿”模式，有43名妇女获得临床随访资料; 其中40例有确诊的肿瘤（18例恶性，20例“良性”子宫肌瘤，2例有放射学异常，但无病理证实）。
鉴于越来越多的女性在异常的NIPT结果后被确诊患有癌症，医疗保健提供者担心是否应该向孕妇披露肿瘤高风险的结果以及它们应如何提高管理。对美国300多名遗传咨询师的调查显示，77％的人会选择披露提示恶性肿瘤的NIPT结果，但超过一半的人对后续如何向孕妇提供遗传咨询感到棘手，大多数遗传咨询师（91％）认为临床管理需要建立报告制度或国家级行业指南。
在最近的一篇评论中，Carlson及其同事创建了一种算法，当NIPT检测到一种以上的非整倍体时用于指导怀疑患有癌症的孕妇的测试后评估。推荐的额外测试包括外周涂片的全血细胞计数，代谢组，粪便潜血和巴氏试验，胸部X光片以及胸部，腹部和骨盆的MRI。该评论没有具体说明何时应该与肿瘤科医生进行咨询。许多肿瘤学家都没有意识到在怀孕期间通过胎儿非整倍性的产前筛查居然检测到癌症。请注意，在Snyder等人的另一项研究中，39名女性中只有7名（18％）的NIPT结果显示多个非整倍体而患有癌症。因此，如果遵循这些建议，将会有女性进行过度的检查。同样，在本研究中的10例癌症中，有3例没有多种非整倍体异常。限制在由多个非整倍体导致的妇女的检查将遗漏一些真正的母体恶性肿瘤病例。
在比利时采取了另一种方法，常规披露偶然的NIPT结果，常规咨询肿瘤学家，如果基因组中的概况显示多个重复和缺失区域，则定期进行全身MRI检测。在一项研究中，通过MRI诊断出3例症状前恶性肿瘤病例。
因此，在世界上的有些地方，NIPT结果提示癌症风险被公开并影响检测后管理，而在其他地方，它们没有被披露。临床实践中的重大变化是进行辩论的绝佳理由！
参考文献
Current controversies in prenatal diagnosis 2: NIPT results suggesting maternal cancer should always be disclosed. Prenat Diagn. 2018 Nov 6.
作者介绍
周在威 博士 毕业于上海交通大学医学院，上海寻因生物创始人，公司主要业务包括临床生物信息学实操培训、NGS工作站与生信流程开发（单基因、WES-CNV、NIPT-PLUS、cnv-seq）、遗传病临床与科研分析，欢迎有需要的朋友洽谈，联系微信号wei233993.
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