肝癌一直是我国高发癌种之一，其中首要病因就是乙型肝炎病毒（HBV）感染。据统计，HBV 感染占原发性肝癌病因的比例约为 84%[1]。
因此，需要尽早治疗以延缓乙型肝炎进展至肝硬化乃至肝癌。那么，目前乙型肝炎的治疗策略是什么？主要治疗药物有哪些？今天一起梳理下。
01
乙型肝炎治疗策略：慢性乙型肝炎应及时进行抗病毒治疗
HBV 感染可引发急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎，二者的治疗策略略有不同。对于急性乙型肝炎来说，一般不需要抗病毒治疗，主要采取支持与对症治疗[2]。
对于慢性乙型肝炎（CHB），治疗目标为持续抑制 HBV 复制，减轻肝脏炎症反应，逆转肝纤维化，预防肝硬化、肝衰竭和 HCC[3]。目前对于 CHB 患者的治疗态度更为积极。
目前，CHB 患者的主要抗病毒治疗手段为药物治疗。治疗药物包括：可直接作用于病毒复制周期不同靶点的直接抗病毒药物如核苷（酸）类似物（NAs），以及免疫调节剂如聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN）[3]等。
其中，NAs 具有迅速抑制HBV复制、口服方便和安全性良好等特点[4]，成为乙肝治疗领域应用最为广泛的治疗药物[5,6]。
接下来重点分析下 NAs 药物的临床使用办法。
02
NAs 类药物应用方案：三种一线推荐药物根据适应证合理使用
NAs 药物根据结构不同分为两大类：
● 核苷类似物：拉米夫定、恩替卡韦（ETV）和替比夫定等；
● 核苷酸类似物：阿德福韦酯、富马酸替诺福韦酯（TDF）和二代富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等。
其中，强效且低耐药的 ETV、TDF、TAF 是国内外指南推荐的一线用药[3,7-9]。
下表总结了这三种常用药物的适应证及用法用量[10-12]。
表 1 一线 NAs 药物的用法用量[10-12]
在初治的时候，选择一线抗乙型肝炎病毒药物治疗（ETV、TDF、TAF）不仅可以有效抑制病毒复制、改善肝脏炎症，还可以有效减少耐药的发生[3]。但在长期治疗过程中，仍然需要关注患者的安全性。
作为一线抗病毒药物之一的 TAF，有效性与安全性究竟如何？接下来重点分析。
03
五年临床研究结果揭晓：TAF 治疗有效性及安全性得到验证
在第二十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上，TAF 治疗慢性乙型肝炎的两项 3 期临床研究中国队列的 5 年（240 周）随访数据公布，有效性、安全性再次得到验证[13]。
该研究共纳入了 334 例 CHB 患者，在随机（2：1）接受 TAF （25 mg，n = 227）或富马酸替诺福韦酯（TDF，300 mg，n = 107）双盲治疗三年后，接受 TAF 开放标签治疗至第 8 年。
研究的有效性终点为治疗 240 周时，两组患者（即 TAF→TAF 组和 TDF→TAF 组）的病毒学抑制率；研究的安全性终点为不良事件（AEs）、各项骨肾安全性指标的变化，其中骨密度（BMD）的变化采用双能 X 射线吸收测定法（DXA）对髋骨和脊柱进行检测。
● 有效性方面：第 240 周时，TAF→TAF 组和 TDF→TAF 组的病毒学抑制率相似（93% vs. 94%；P = 0.857）；144 周时，TAF 组获得更高的 ALT 复常率（TAF 组为 87%，TDF 组为 76%，P = 0.021）。也就是说，在由 TDF 治疗转换至开放标签 TAF 治疗 2 年后，ALT 复常率从 76% 提升至 80%（图 1）。
图 1 240 周时，两组患者的病毒抑制以及 ALT 复常情况
● 在安全性方面：240 周时，两组患者不良事件和严重不良事件发生率均低，未出现药物相关死亡情况。
a. 肾脏安全性方面，在开放标签治疗后，TAF→TAF 组和 TDF→TAF 组均观察到肾小球滤过率（eGFRCG）出现轻微下降（-2.9 vs. -3.3 mL/min；P = 0.910），提示 5 年维持 TAF 治疗肾功能维持稳定（图 2）。而 TDF 经治患者转为 TAF 治疗后，肾功能得到改善。
b. 在骨安全性方面，TAF 治疗后髋骨和脊柱的骨密度变化较小。144 周后，接受 TDF 治疗的患者转为 TAF 治疗后 ，髋骨和脊柱骨密度得到改善（图 3）。
图 2 24 0周时，两组患者 eGFRCG 变化情况
图 3 240 周时，两组患者髋骨和脊柱密度变化情况
另外，越来越多真实世界研究的数据也显示了 TAF 在具有良好疗效的同时，也具有良好的安全性。
● 一项中国前瞻性、多中心的真实世界研究[14]，纳入了 500 例初治或经治乙型肝炎病毒（HBV）单一感染者，主要研究终点是治疗 144 周时 HBV DNA < 20 IU/mL 的患者比例。中期分析时，共 320 例已完成 48 周治疗。
结果显示，初治的 CHB 患者（n = 102）接受 TAF 单药治疗 48 周，病毒学抑制率（HBV DNA ＜ 20 IU/mL）为 80%，ALT 正常率（ALT ≤ 40 U/L）由基线的 25% 上升至 79%。
经治的 CHB 患者中接受 TAF 单药治疗的患者（n = 134）病毒学抑制率由基线的 74%上升至 89%，ALT 正常率由基线 82% 上升至 84%，在经治接受 TAF + ETV 治疗的 CHB 患者中，病毒学抑制率和 ALT 正常率由基线的 39% 和 80%，上升到 80% 和 92%。
在基线 eGFR 为 60~90 mL/min/1.73m2 的患者中，经过 48 周 TAF 单药或联合治疗，eGFR 有显著改善（P ＜ 0.01）。
该研究显示了，TAF 在我国初治和经治患者中的良好的病毒抑制率以及较高的 ALT 复常率，而且改善了患者的骨肾安全性，尤其是对于有轻度肾损害的患者而言，TAF 治疗 48 周后，肾小球功能仍能得到明显改善。
● 一项国际多中心回顾性队列研究[15]，纳入了 478 例经治 CHB 患者，其中既往 ETV 治疗的 198 例患者中有 34 例患者为低病毒血症（LLV），既往 TDF 治疗的 137 例患者中 7 例为 LLV，既往其他 NAs 的 123 例患者中 10 例为 LLV。
结果显示，在换用 TAF 治疗 96 周后，大部分 LLV 患者获得完全病毒学应答（HBV DNA＜ 20 IU/mL），ETV 经治组为 97.1%，TDF 经治组为 71.4%，其他 NAs 经治组为 80%。
从 ETV 换用 TAF 的患者 eGFR 无明显变化，而从 TDF 或其他 NAs 换用 TAF 且伴有 CKD 的患者在早期（24周）eGFR 有显著改善（24 周 eGFR 较基线变化：TDF 组且 eGFR ＜ 60 mL/min/1.73m2 患者为 3.59 mL/min/1.73m2，其他 NAs 组且 eGFR ＜ 60 mL/min/1.73m2 患者为 2.84 mL/min/1.73m2，P 均小于 0.001）。
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上述研究验证了 TAF 的骨肾安全性，同时提示：对于伴有 LLV 的患者，转换为 TAF 治疗可以作为一个优选方案。
04
总结
慢性乙型肝炎应及时进行抗病毒治疗[3]。NAs 药物因具有可迅速抑制 HBV 复制、口服方便和安全性良好等特点成为主流抗病毒药物[4]。其中强效且低耐药的 ETV、TDF、TAF 是国内外指南推荐的一线用药[3,7-9]。
TAF 具有疗效好、骨肾安全性高，且适用人群较广的特点[13-17]，临床上应结合患者实际制定治疗方案。
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参考文献
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[3]王贵强,段钟平,王福生,等.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32.
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[11]富马酸替诺福韦二吡呋酯片药品说明书
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[13]Hou J, Ning Q, Duan Z, et al. 5-year Treatment of Tenofovir Alafenamide vs. Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic HBV Infection in China[J].2021.
[14]Wu, et al. Tenofovir alafenamide for treatment-naïve and nucleos(t)ide-experienced patients with hepatitis B virus infection--- interim analysis of a real-world study (TRUE study).APASL 2022. #OP-0259
[15].Ogawa E, Nakamuta M, Koyanagi T, et al. Sequential HBV treatment with tenofovir alafenamide for patients with chronic hepatitis B: week 96 results from a real-world, multicenter cohort study. Hepatol Int. 2022 Apr;16(2):282-293.
[16] Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol 2018 Apr;68(4).
[17] Byrne R, et al. Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: rationale and clinical trial evidence. Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11:1-12.
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