对抗omicron变异株，TBNK助力重症预警和合并用药感染风险评估

引言

尽管第一批“阳康”已经复工，但Omicron变异株高传播、高感染所带来的人群死亡率升高不容忽视。据美国CDC报告，Omicron感染峰值时段每周新增感染人数560万人，新增重症14.6万人，以此换算，我国Omicron感染峰值期预计每周有2000万人感染，而重症患者约60万¹。目前，这一挑战和危机已经在各地显现，不同城市出现Omicron变异株所致的重症感染高峰，重症救治成为我国医疗机构当前面临的最大挑战。专家表示，“Omicron is milder，but not mild”，如何提高新冠重症患者救治成功率，最大程度降低病死率是当前亟待解决的重大科学问题。

美国每周确诊的COVID-19病例数和新入院患者数

近日，协和、华西、中日等多地三甲医院基于三年抗疫积累的临床实践经验和临床研究证据，陆续出台“新冠肺炎相关诊疗方案”，频频强调淋巴细胞亚群检测的重要性，尤其对于该免疫监控指标在重症预警、合并用药后的继发感染风险评估方面的临床价值予以肯定。本期我们将为您一一梳理，希望能够为各位同道的新冠临床诊疗工作给予参考。

关注重症预警信号：基于淋巴细胞亚群检测的免疫监控行之有效

北京协和医院感染科主任李太生近日在接受专访时指出，根据此前总结的救治经验，提高重症救治成功率的关键是要早介入、早治疗，实现关口前移，在这个过程中最重要的是要找到明确的重症化的预警指标²。事实上，过去三年间，关于新冠重症的相关临床与基础研究不断涌现，研究学者们通过监测淋巴细胞亚群的动态变化特征，发现外周血淋巴细胞亚群计数（尤其是T细胞）明显下降是重症化的早期预警指标。

一项纳入20项临床研究、3017例COVID-19患者的Meta分析结果显示³，危重患者的CD4 、CD8 T细胞、B细胞、NK细胞和淋巴细胞总数均显著低于轻中度患者，其中以CD4 、CD8 T细胞变化最为明显，降低幅度约为50%。此外，淋巴细胞亚群数量，特别是CD4 、CD8 T细胞数量的减少与患者临床结局高度相关。

深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授开展的一项回顾性研究⁴，在验证了淋巴细胞亚群在重症和死亡预警方面的价值之外，还更进一步探索了新冠患者入住ICU、接受机械通气和死亡时的cut-off值：CD4 T细胞（267、198和405个/µl）、CD8 T细胞（263、203和182个/µl）和CD4 /CD8 比值（1.4、1.8和1.4），以供医生医临床决策时参考。

上述两项研究均证实了免疫监控对于新冠肺炎诊疗的重要临床价值，特别是在重症预警方面有显著作用，能够在早期提示轻症患者的重症化风险，帮助指导临床及时有效干预，控制疾病进展，对进一步提高临床救治成功率、降低病死率具有重要价值。

新冠诊疗方案/共识颁布：免疫监控在重症预警方面具有实用价值

近日，随着Omicron变异株所致的重症感染高峰到来，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸病学分会危重症医学专家组共同发起并组织呼吸与危重症专家，基于目前的循证医学证据及临床实践，制定《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》⁵。专家表示，低淋巴血症与疾病严重程度及预后密接相关，淋巴细胞计数<500/μl提示预后差；当CD3 T细胞<200/μl，CD4 T细胞<100/μl，CD8 T细胞<100/μl，B细胞<50/μl时与高住院死亡风险相关。并强调重症患者入院后均应密切监测生命体征及变化情况，有条件者可行T淋巴细胞亚群检查，作为监测病情变化的有力辅助。

此外，国内多家三甲医院发布“新冠肺炎相关诊疗方案”，淋巴细胞亚群检测项目赫然在列^6-9。通过入院时检测患者淋巴细胞亚群、住院期间实行淋巴细胞亚群免疫监控，能够实现早期的重症及危重症预警，并有助于初步判断患者预后。

早在疫情初期，新冠危重症患者的诊疗就已有共识。例如，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）》建议，当重症患者的外周血淋巴细胞计数进行性降低；淋巴细胞中B淋巴细胞明显降低，CD4及CD8 T细胞不断下降时，应警惕病情恶化¹⁰。上海市《2019冠状病毒病综合救治专家共识》则将CD4 T淋巴细胞数<250/µl作为重症化的早期预警指标¹¹。

注意重症患者用药安全：密切监测免疫变化评估继发感染风险

对于重症高危人群，早期的抗病毒治疗能够有效降低重症风险；重症患者以继发免疫损伤为主，主要给予免疫调节治疗。目前，小剂量、短疗程的糖皮质激素（地塞米松或甲泼尼龙）已成为新冠重症患者的标准治疗手段之一，对于使用糖皮质激素后疾病仍快速进展，需要在仔细评估合并用药后的继发感染（如细菌感染）风险后考虑联合IL-6R抑制剂（托珠单抗）或JAK抑制剂（巴瑞替尼）治疗，尤其是对于合并有基础疾病的患者，继发感染的风险评估非常重要。2020年一项Meta分析显示¹²，14.3%的新冠患者继发细菌感染，且细菌感染在重症患者中更为常见，一旦出现继发感染，重症患者的病死率势必增加。因此，在临床使用新冠治疗药物时需密切监测宿主免疫变化以评估合并用药后的继发感染风险，优化患者预后管理。

中日医院新冠用药建议

鉴于此，中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案建议，临床给予巴瑞替尼和托珠单抗时要严密监测淋巴细胞水平，当淋巴细胞计数＜0.2×10⁹/L或中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L时应暂停使用巴瑞替尼，当淋巴细胞计数＜0.5×10⁹/L或血小板计数＜50×10⁹/L时应暂停使用托珠单抗⁸。

中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案：

新冠治疗药物剂量调整标准

首都儿科研究所、协和医院新冠用药建议

首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022.12）指出，使用巴瑞替尼时应注意用药期间监测血常规，当淋巴细胞绝对计数<200 cells/mm³或中性粒细胞绝对计数<500 cells/mm³需停药⁷。与北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）一致强调，在免疫功能低下的个体中应谨慎使用托珠单抗⁶。

上海新冠用药建议

此外，《2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程》指出，应用糖皮质激素后，需观察CRP、淋巴细胞、CD4细胞计数、患者体温、肺内炎症渗出变化等情况；如果患者淋巴细胞计数低于0.2×10⁹/L或中性细胞计数低于0.5×10⁹/L、重度肝功能不全（ALT和/或AST超过正常值上限5倍），患有活动性结核则不建议使用巴瑞替尼¹³。

 

免疫失衡是新冠重症感染发生发展和疾病转归的关键机制之一，此时宿主的固有免疫和适应性免疫系统被过度激活，淋巴细胞大量消耗并凋亡，数量持续下降。因此，如果我们能够在新冠感染早期及时发现患者免疫功能异常变化，有利于早期预警重症化风险，通过连续动态地对新冠重症患者进行淋巴细胞亚群的免疫监测，并基于此实施及时有效地干预，会有效逆转重症患者病情发展，特别是减少重症感染中后期的院内继发感染风险，最大程度提高治愈率，降低病死率。

目前，Omicron变异株所致的重症感染高峰已然冲击国内医疗体系，多家三甲医院陆续发布“新冠肺炎相关诊疗方案”，其中，基于淋巴细胞亚群检测的免疫监控策略在辅助诊断、重症预警、病情监控、合并用药后的继发感染风险评估等方面的临床价值获得肯定。可以预见，淋巴细胞亚群检测将成为新冠诊疗全程中的“导向标”，指导临床精准治疗。我们相信，精准的免疫监控势必可以为这场守卫战役添砖加瓦！

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参考文献

1. Weekly Trends in Number of Cases and Number of New Patients Admitted to Hospital with Confirmed COVID-19 per Week in The United States Reported to CDC. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklycases_newhospitaladmissions_00.

2. https://hqtime.huanqiu.com/share/article/4BA4ZnDDwll.

3. Huang W, Berube J, McNamara M, et al. Lymphocyte Subset Counts in COVID-19 Patients: A Meta-Analysis[J]. Cytometry A, 2020, 97(8):772-776.

4. Wang L, Chen J, Zhao J, et al. The predictive role of lymphocyte subsets and laboratory measurements in COVID-19 disease: a retrospective study[J]. Ther Adv Respir Dis, 2021, 15:17534666211049739.

5. 中华医学会呼吸病学分会危重症学组, 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2).

6. 北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4MDUyMDYxMA==&mid=2247496515&idx=1&sn=9eed536029539fb5be6c8765ac139f93&chksm=fd572c8eca20a59889984327f1418823a7d637bf74fbc485dda91cf6af128602c2a43ee558eb&mpshare=1&scene=1&srcid=1226lmys98mJx5E9AySwgLB0&sharer_sharetim.

7. 首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022.12）. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI1MjM5MTM1OA==&mid=2247508866&idx=1&sn=8f747f17877d28069c270329aff2e3cc&chksm=e9e69953de9110457ba166ad3da557ad9d6b23429de84be5cf65d6f64633e1afc6a225d55dbe&mpshare=1&scene=1&srcid=12301wMaqFsR3qtLxRvXFwfH&sharer_sharetim.

8. 中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3NjA5MTM2OQ==&mid=2247545051&idx=1&sn=296a58e96f5245bc1400247046448ac6&chksm=fd1b555dca6cdc4bb41d90e218605c012cad292772eea22f04525e670c8d2371871b6da8af3e&mpshare=1&scene=1&srcid=1229bcv5XMEnakSbFIt5N2pG&sharer_sharetim.

9. 四川大学华西医院呼吸与危重症医学科新型冠状病毒肺炎诊治手册（试行第一版）. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI4NDA0NDEwMA==&mid=2651028994&idx=3&sn=c25d5663ccb74c2f819e109207185c5e&scene=21#wechat_redirect.

10. 国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行 第二版）. http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202004/c083f2b0e7eb4036a59be419374ea89a/files/0f4be6a0f4f0419cae3ab6b6efd7cead.pdf.

11. 张文宏, 卢洪洲, 皋源. 等. 上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识[J]. 中华传染病杂志, 2020, 3,134-138.

12. Langford BJ, So M, Raybardhan S, et al. Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19: a living rapid review and meta-analysis[J]. Clin Microbiol Infect, 2020, 26(12):1622-1629.

13. 2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程. https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkwMzI1ODc3MA==&mid=2247485670&idx=1&sn=43a13f061154b0eba2c9ef164408c759&chksm=c099bf1bf7ee360df9e3ec15606384601449aaecb3ff9a65444ccf3ea268123bc37b908a4c3d&mpshare=1&scene=1&srcid=0106CRcdXzZI9S4P4SsrakEk&sharer_sharetime=1672990643096&sharer_shareid=28750251c368d9578355a37fe93c8068&version=4.0.20.6020&platform=win#rd.