根据WHO报道，2014年全球肥胖成人已达到6亿，接近全球成人总数的13%。目前最常用BMI来评估超重和肥胖。WHO规定，成年人BMI 25~＜30被视为超重，BMI≥30被视为肥胖，而BMI≥40（或者≥35同时伴有其他合并症）被认为是病态肥胖。肥胖既是一种疾病，又是影响多种妇科疾病的相关危险因素，如多囊卵巢综合征（PCOS）、月经不调、闭经等，甚至成为多种妇科恶性肿瘤的重要危险因素，如子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌等。此外，大量大规模研究已经证明，肥胖不仅增加了相关妇科恶性肿瘤的发生率，而且促使病死率明显增高，这可能与肥胖患者内环境紊乱、促炎因子的释放、手术风险等因素有关，并且与肥胖患者化疗剂量强度（指单位时间范围内，给予患者的化疗药物的剂量）有密切关系。如何科学、合理地管理肥胖患者的化疗剂量以提高妇科恶性肿瘤患者的生存率一直存在争议。本文就妇科恶性肿瘤肥胖患者化疗管理的研究进展进行综述。流行病学研究显示，BMI的升高与肿瘤的发病率之间存在相关性，同时与部分肿瘤患者的无进展生存期（PFS）缩短和总生存率（OS）下降有关。肥胖患者体内含有大量的脂肪细胞，而脂肪细胞对子宫内膜癌以及卵巢癌的发生发展起一定促进作用。子宫内膜癌的高危因素包括肥胖、PCOS、糖尿病、不孕、长期服用他莫昔芬类或雌激素类药物等。研究显示，肥胖是围绝经期女性子宫内膜增生或恶变的重要危险因素。肥胖患者是患子宫内膜癌的高危人群，其可能的机制概括为：（1）体内大量的脂肪组织可介导雄激素转化为雌激素，而子宫内膜细胞存在雌激素受体并对雌激素敏感，这增加了肥胖人群患子宫内膜癌的风险。（2）脂肪组织含有能产生大量活性氧自由基的炎症细胞，如淋巴细胞和巨噬细胞等，使机体处在持续低度炎症状态，可促进肿瘤的发生发展。不仅如此，这些肥胖相关炎症因子也可能导致化疗抵抗进而影响其疗效。（3）胰岛素抵抗不仅能引起机体血糖代谢异常，还会引起机体代谢紊乱导致子宫内膜癌的发生。高胰岛素血症可减少胰岛素样生长因子结合蛋白1，从而使血清游离的胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平增高，进而使细胞增殖分化，促进子宫内膜癌的发生。另一方面，肥胖患者的手术风险使肥胖患者病死率明显增高。一项回顾性队列研究收集了2005—2011年3947例行手术治疗后的子宫内膜癌患者，对肥胖人群和非肥胖人群手术后30d内的并发症发生率及病死率进行了对比分析，结果发现，病态肥胖的子宫内膜癌患者较正常患者术后并发症和感染发生率更高，预后更差。卵巢上皮性癌（EOC）约占原发卵巢癌的80~90%，约2/3的EOC患者诊断时已属于晚期，总的5年生存率仅约30%。越来越多的研究显示，肥胖作为独立的危险因素使卵巢癌预后极差。可能的机制是由于肥胖患者机体代谢紊乱导致。脂肪细胞分泌的细胞因子可吸引、募集卵巢癌细胞，使其生长及浸润；而脂肪细胞分解后释放的脂肪酸可以向卵巢癌细胞提供能量，促进卵巢癌细胞增殖。Nieman等将卵巢癌细胞和脂肪细胞在体外进行共培养，发现脂类能够直接从脂肪细胞转移至卵巢癌细胞，促进肿瘤细胞生长，而且共同培养后脂肪细胞和肿瘤细胞中β氧化物的脂解作用增强，为肿瘤细胞提供能量，促进卵巢癌的发展。半个世纪以来，对于成年癌症患者，化疗剂量传统上都是基于该患者的估算体表面积确定的。考虑到脂肪组织在基础代谢中基本不消耗能量，且低脂溶性药物相对集中于非脂肪组织，因此在计算患者体表面积时区分出实际体重（ABW）和理想体重（IBW）。IBW是以身高为基础按一定比例系数推算出的相应的体重值，也可称之为标准体重。临床上为了避免化疗药物过量带来的不良后果，常常按照理想体重计算超重或肥胖患者的化疗剂量。然而，人们常过多地关注足够剂量的化疗药物可能会增加机体毒性，进而减少药物剂量，而忽略了化疗剂量的不足对治疗效果带来的影响。临床多项回顾性研究表明，肥胖患者接受了按实际体重计算的化疗剂量强度后，短期或长期毒性与正常体重人群并无明显差别。剂量强度（DI）是指无论给药途径、用药方法如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量。由于剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量，所以在化疗中，如果减低剂量或延迟给药间隔时间均会导致剂量强度降低。Ivy等对333例接受卡铂治疗的卵巢癌患者进行回顾性分析，结果表明，肥胖患者中使用了小于85%相对剂量强度的化疗，PFS明显低于正常体重患者。尽管许多文献一再强调维持最佳药物剂量强度至关重要，但临床上高达40%的肥胖患者仍然接受了剂量限制性的化疗，这也是这部分患者生存率降低的原因之一。多项回顾性与前瞻性的研究表明，化疗剂量强度与临床疗效、毒性和生存率密切相关，而临床疗效、毒性与剂量-反应曲线（即量-效曲线）密切相关。对化疗药物高度敏感的肿瘤，其剂量-反应曲线很陡，剂量仅仅减少20%就能导致该曲线坡度减缓，从而使治愈率降低高达50%。但从化疗药物的耐药性考虑，如剂量强度不足，不仅不能杀灭肿瘤细胞，相反会造成肿瘤细胞对化疗药物的摄取减少或损伤细胞的修补能力增加等，产生抗药性，而化疗间隔时间的延迟则会导致肿瘤细胞的重新增殖，使治疗效果不理想。Goldie等研究发现，化疗剂量强度的增加限制了肿瘤复发，并且减少了耐药可能。Norton等证明了缩短两次化疗的间隔时间可能会减少肿瘤再生的机会，并且降低药物的耐药性。美国临床肿瘤协会（ASCO）2012年临床实践指南推荐，大部分化疗药物应该基于肥胖患者的真实体重计算化疗剂量，尤其是对于以治愈为治疗目的的肿瘤患者，应使用完全基于体重的剂量，这并不会增加药物的毒性反应，如果降低剂量可能导致患者的PFS和OS降低。总之，在肥胖患者中仅仅为了避免出现毒副反应而减少化疗剂量或按照理想体重计算剂量是不可取的，甚至对治疗会产生潜在的危害。如何选择肥胖患者的化疗药物剂量的计算方法是我们临床实践广泛关注的问题。3.1 体表面积法 半个世纪以来，体表面积（BSA）法作为化疗药物剂量的计算方法一直在临床上广泛使用。1958年由Pinkel首次用 BSA法计算确定了5种化疗药物（巯嘌呤、甲氨蝶呤、氮芥、塞替派、放线菌素）的儿童标准剂量，随后该法逐渐用于计算成人的个体化化疗药物剂量。在妇科恶性肿瘤中常用体表面积计算的化疗药物有紫杉醇、顺铂等等。计算BSA的公式有很多种，包括Mosteller、Du Bois、Stevenson、Haycock、Boyd、Gehan和George等，比如Stevenson公式：体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg）-0.1529。目前没有证据显示某一公式在计算BSA方面优于其他公式。大多计算BSA的公式都以患者身高和体重作为基础，因理论、经验等不同而设计出来，其计算结果差异小于10%。然而以上所有计算BSA的公式通常来自正常体重患者的研究，因此有学者质疑采用常用的BSA法计算肥胖患者的化疗药物剂量的合理性。在临床实践中，对肥胖癌症患者基于实际体重给药可能产生过量，临床医生常采用理想体重给药或经验给药，且规定BSA上限为2m2。Hansen等的一项回顾性研究把75例妇科恶性肿瘤患者分为3个组：试验组（BSA≥2m2的患者按实际体重计算化疗剂量）和两个对照组（BSA＜2m2的患者使用实际体重计算化疗剂量，而BSA≥2m2的患者取BSA=2m2计算化疗剂量），把每一周期治疗前和治疗后3组的实验室检查结果进行对比，结果发现，白细胞、中性粒细胞和血小板计数均无明显差异。妇科恶性肿瘤肥胖患者按实际体重计算化疗剂量没有增加毒性，经验性地减少化疗剂量是不必要的，且可能使肥胖患者未能达到最佳药物治疗强度。2012 年ASCO建议使用BSA 计算药物剂量，目的是让肥胖患者获得正确的治疗强度，应当使用完全基于患者实际体重计算出的化疗剂量。
然而，有研究证明，体表面积法与化疗药物的药代动力学之间联系甚少，Gamelin等的研究指出，BSA与氟尿嘧啶的清除率之间并无联系。然而，经过不断的实践，出现了更为精准的化疗药物计算方法以呼应现代医学所提倡的个体化治疗。3.2 药物的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）计算法 经过近半个世纪的临床实践，人们渐渐发现根据体表面积计算化疗剂量存在诸多弊端。由于个体代谢酶组成、生理状态、遗传表征等不同，及其他外界因素均可造成药物暴露的多变性，引起个体化药理差异，基于体表面积给药时个体间的药理学差异高达10倍。研究表明，患者个体的巨大药理学差异是紫杉醇不良反应发生率高的主要原因。
为了降低化疗药物的细胞毒作用，提高治疗效果，体现个体化给药，20世纪80年代后期Collins等提出按AUC计算卡铂给药剂量的理论。AUC是评估药物利用度的决定因素，是药代动力学的重要参数之一，反映药物在体内的吸收程度，AUC越大，表示药物吸收越多，反之则吸收越少。卡铂经静脉输注后，很快分布至全身各处，形成的化合物与卡铂的AUC呈正相关，提示其细胞毒作用与AUC的关系。因注射到体内的卡铂主要由肾小球滤过，不经肾小管重吸收，而小部分则由胆汁和粪便排出。早期临床研究证明，卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，其血小板减少明显重于粒细胞。尽管卡铂没有明显的肾毒性，但在治疗前肾功能状况将显著影响卡铂所致血小板减少的严重程度。早期研究观察到血小板减少更多与治疗前肾小球滤过率减少有关。由此可见使用卡铂前测量肾功能的重要性。随后有学者制定了按AUC计算卡铂剂量的公式：剂量（mg）=AUC（mg/mL·min）×［GFR（mL/min）+25］。国外多数妇科肿瘤中心和妇科肿瘤权威机构包括NCCN指南中，卡铂在治疗EOC时多选用AUC 5~7.5。对于初治患者，卡铂单药AUC=7，而复治患者AUC=5 比较合适，所引起的血小板下降都能接受；如果是联合治疗，则选用AUC5~6。然而对于功能状态（PS）评分差、有并发症、Ⅳ期或＞65岁的可能不能耐受联合化疗者，可能单用铂剂更为适合，AUC=2也可行。
公式中肾小球滤过率（GFR）作为另一变量其测量的精准性至关重要。前期实验常用菊粉清除率作为测定GFR的金标准，但测定时程序繁杂，不适用于临床应用。另外常用的方法是检测放射性同位素，如铬51 EDTA等，该方法精确性高，但设备和成本要求高，无法普及运用。随着研究不断深入，现目前出现许多计算肌酐清除率的公式来评估GFR，最常用的是Cockcroft-Gault公式、Jelliffe公式、Wright公式等。而Cockcroft-Gault公式和Jelliffe公式常被美国妇科肿瘤实验组所运用。美国妇科肿瘤学组（GOG）-158将387例卵巢癌患者分为正常体重组（BMI＜25.0）、超重组（25.0≤BMI≤29.9）和肥胖组（BMI≥30.0），使用Jelliffe公式计算卡铂剂量（AUC=7.5），肥胖患者与正常体重或超重的患者在进行第1周期化疗后实验室结果比较，肥胖组的血小板计数对比其他两组减少得轻微（P=0.01），血小板毒性在肥胖患者中程度更轻，血红蛋白（P=0.006）及红细胞压积（P=0.002）同样可以看到类似的结果。而白细胞和中性粒细胞计数3组人群结果接近，这种趋势持续了整个治疗周期。可以看出，对于肥胖患者，Jelliffe 公式低估了其内生肌酐清除率最终导致卡铂剂量不足。Ainsworth等对660例肿瘤患者使用上述3个公式估算GFR的精确性进行了回顾性分析，结果显示，BMI≥30的患者使用Wright公式计算出来的GFR最精确；而18.5≤BMI＜30的患者使用Cockcroft-Gault公式计算出的GFR结果最佳。对于所有的患者而言Cockcroft-Gault公式计算出的结果偏差最小；而Jelliffe 公式计算出的GFR结果与其他公式相比偏差最大，往往使计算结果偏小，导致剂量不足。这项研究最后建议我们，对于BMI≥30的肥胖患者最好选择Wright公式进行计算。综上，肥胖增加了妇科恶性肿瘤的发病率和死亡率，而肥胖患者为了避免毒性常接受了低剂量强度化疗。ASCO建议肥胖患者化疗剂量应当依照实际体重法来计算，但应更进一步去探索实际体重法对PFS和OS的影响。当今肿瘤的个性化治疗已成为必然趋势，这不仅指化疗方案及药物选择的个体化，而且包括了药物剂量的个体化。如何根据患者个体差异选择最佳药物剂量以期达到最佳获益是肿瘤个体化治疗研究的重要课题。随着研究的不断深入，将会有更多适合个体化药物剂量的计算方法供我们选择。（参考文献略）
