哈密位于元朝与察合台汗国的交界处，是古丝绸之路的重要枢纽。至元末哈密由察合台后裔兀纳失里管辖。察合台汗国灭亡后，兀纳失里占据哈密称王，先自称威武王，后改称箫王。
虽然哈密的地理位置重要，但是从宋代开始，由于造船技术的发展，加之奥斯曼的崛起截断了丝绸之路。东西方的贸易就改走海路，古丝绸之路也就这样没落了。哈密的重要性也随之一落千丈。
说明：明史中提到的哈密卫并不是现今的哈密，而是其下属的巴里坤县。另外历来大家提到的哈密地区也不是单指哈密一个地方，而是泛指明朝的关西七卫，包含哈密、罕东左、沙洲（现敦煌）、赤斤、安定、曲先、阿端七卫，详见后附地图。因为哈密是该地区最大、最重要，也是人口最多的地方，所以就以哈密代称。
洪武五年，冯胜西征，打到敦煌、瓜州一带也就不再西进，撤回嘉峪关东。洪武十三年，由于蒙古部族的骚扰，甘肃都督濮英向太祖请命后西征。此次战果不大，攻打到白城、苦峪，俘获故元平章忽都帖木儿、省哥失里王等，就收兵退回了肃州（位于嘉峪关东）。
不过看着明军离自己越来越近，兀纳失里有些发慌，觉得明军下一次就要来剿他了。于是兀纳失里主动向明朝派遣使臣要求纳贡，洪武十四年太祖下诏赐文琦（名贵丝绸），正式确认了双方的朝贡关系。西域的大门第一次向明朝敞开，太祖也遣使至西域招抚诸番。
但是好景不长，洪武二十年濮英随冯胜北伐，中伏身亡。此次北伐的失败，让明朝在西北的军事实力消减，开始不久的西域经略也被迫中止。
局势的变化让哈密的兀纳失里又有了信心，在绥德、平凉、宁夏等地以马互市的要求被拒后，兀纳失里就断绝了于明朝的关系，关闭了西域的大门。西域诸番去明朝朝贡只能改道而行，但是明朝并未发难，默许了兀纳失里的行为。
明朝的处置让兀纳失里胆子越来越大，洪武二十四年，兀纳失里派兵截杀了西域回鹘的朝贡使团，掠夺贡物。太祖闻讯大怒，命都督刘真及宋晟带兵讨伐。同年八月，明军破哈密城，兀纳失里率少量亲属逃脱，其余亲属部众皆被明军斩俘（包括他的两个儿子）。
洪武二十五年，兀纳失里遣使向明朝献贡请罪并再次请求朝贡，太祖应允。双方又恢复了朝贡关系，同时明朝相继设置安定、罕东等卫，对哈密形成了战略包围。
永乐元年，为加强羁縻，明朝给予了哈密同明朝互马（用马与明朝贸易）的特权。贸易的战斗力远强于刀兵，获得巨大经济利益的哈密在政治上也就彻底倒向了明朝。
安克帖木儿（兀纳失里的弟弟）遣使明朝请求册封，同年成祖封安克帖木儿为忠顺王。安克帖木儿的内附引起了周边蒙古诸部的不满和恐慌。
说明：太祖时哈密与明朝是朝贡关系，严格来说那时明朝和哈密在外交关系上是平等的。而成祖时请求册封就完全不一样了。按照东方传统，接受册封就表示自己承认了对方作为宗主的地位，这也意味着关系上归顺了明朝。
永乐三年，忠顺王安克帖木儿被鬼力赤毒死。成祖觉得这是个加强控制的机会，以安克帖木儿无嗣为由（实际有子嗣，因为明朝不承认，被迫归附了仇人鬼力赤），将自幼被俘入明朝长大的，安克帖木儿兄子脱脱，任命为忠顺王，并派军护送其至哈密登位。
由于脱脱毫无根基，上至先王祖母，下至大小头目，没一个支持他的，很快就被逐出了哈密。永乐四年，成祖派军护脱脱重新登位，并在哈密置卫，加强羁縻，哈密也算是正式纳入了明朝的版图。
虽然哈密卫也有按照明代军制，设置指挥、千户和百户等官员，但是明朝自身自始至终，都没有在哈密设置来自明朝的官员，也没有派遣军队在哈密驻军。而是以羁縻原则将官职授予察合台部族。（关西七卫都是这么个情况）
说明：明朝的羁縻统治相对于汉唐更加的内敛，主要以经济手段（互市、互贡）拉拢，然后设置官职，但是明朝并不派遣官员去统治或者管理。而是将官职授予该地区愿意依附明朝的势力或人，以此来维系该地区对明朝名义上的归顺。
这种方式导致了明朝在关西的统治极其不稳，首先明朝就控制不住内乱。哈密内部一直分成两派，以明朝册封的忠顺王为一派；另一派就是哈密本地察合台王公的反忠顺王势力。像永乐力挺的脱脱的政令一直不能有效执行，而且他本人也莫名其妙的暴卒。
对于混乱的政局，明朝也没有什么好办法，永乐九年干脆又立一个忠义王，玩起了两王并立，想同时拉拢对立的两派。结果是导致哈密政局更加混乱。
到了成化朝，情况进一步恶化，西边崛起的土鲁番开始争夺哈密。由于明朝并未派遣军队常驻哈密卫，导致土鲁番攻击时，哈密卫根本就抵挡不了，只能向朝廷求援。当朝廷组织军队赶到，要么城池已经被攻占，要么土鲁番军队已经满载而归。
次数多了，明朝也觉得劳而无功，内部出现重大分歧，在救或者不救中摇摆。比如成化九年土鲁番攻陷哈密卫，明朝不救，哈密的察合台王公们隐忍十年，于成化十八年夺回哈密复立哈密卫。
弘治元年，哈密再次被土鲁番攻陷，明朝以关闭贸易以及出兵来威慑。土鲁番摄于明朝的实力，认罪退出哈密，哈密卫于弘治二年复立。正德六年，哈密卫面对土鲁番大军选择了投降，朝廷经过一番争论后选择不管。
在这样的长期拉锯中，明朝也没有改变之前的策略。面对土鲁番的侵扰，主要用经济手段来制衡（关闭嘉峪关停止贸易），即便是派军，收复失地扶持起察合台部族后就很快撤回。并不愿意去直接控制关西七卫，只想以羁縻统治关西，让七卫作为甘肃的屏障。
同时由于气候变化，关西七卫的大量土地开始沙漠化。环境的变化和吐鲁番不断袭扰，七卫流失大量人口，这导致原占据关西的察合台蒙古人慢慢被倾向吐鲁番的其他部族人取代。
这些情况让明朝在哈密的争夺越来越处于劣势，而且为打击土鲁番而时常关闭嘉峪关，也让极端依赖商业的哈密卫在经济上也深受池鱼之祸。这些不仅让明朝对哈密卫有限的统治根基趋近于无，也让哈密对于明朝的价值越来越低，哈密慢慢沦为了鸡肋。
嘉靖二年，甘肃巡抚陈九畴上报朝廷称斩杀了满速儿（土鲁番的首领），当时整个朝廷都卷入了大礼议的斗争中，所以这份战报也就无人理会。但是几年后，朝廷发现这个满速儿还活着，这下事情就不一样了。
事情变得不一样的原因也很简单，陈九畴是杨廷和的人。正在扩大大礼议战果的嘉靖怎么可能放过这个机会，于是这个案件和李福达案一样，被迅速扩大。
嘉靖七年正月桂萼上疏弹劾边臣陈九畴欺君罔上、勾连朝中大臣等数项罪名。最终陈九畴被免职、谪戍极边，主管边境事务的官员有四十多人并一并免职。官员是清洗完了，但是问题没有解决，嘉靖下诏要求群臣商议此事。
众官员分成了两派，仍然支持杨廷和的一派力主发兵夺回哈密卫，在他们看来放弃哈密则甘肃不保，到时候甘肃难以防守，难道接着放弃甘肃么？
张璁一派则觉得羁縻统治下土鲁番镇守哈密和蒙古人镇守哈密没有什么区别，只要土鲁番愿意对大明朝贡，没有必要发兵征讨。
嘉靖最终选择了放弃哈密，退守嘉峪关。很多人觉得这是一个政治选择，就是敌人支持的，我就要反对。但是深层次的原因还是哈密早已处于帝国的控制范围之外，控制的成本大于收益。
嘉靖中期，出京督察宣、大、山西军务的许论（许论的父亲许进曾于明宪宗时期带兵收复哈密）委婉地批评了朝廷与土鲁番议和，放弃哈密。但是许论也知道收复哈密并没有那么简单。
他给出的理由是：第一，哈密地区经过长期拉锯，支持明朝的人已经逃散得差不多了，就算收复，想长期坚守也会非常困难；第二，哈密的地位已经没有以前那么重要了；第三，关西地区许多部族原本是明朝的藩属屏障，现在都已经残破衰败了，如果明朝不打算让这些部族恢复元气，那么归复哈密做什么呢？
至此，哈密被明朝抛弃，朝廷无人再议此事。明朝西域政策的失败，导致了土鲁番的崛起、哈密的丢失，但是崛起的土鲁番却无意之中帮助明朝抵挡西边瓦剌等势力的入侵，哈密、嘉峪关一带反而进入了相对平稳的时期，真是塞翁失马，焉知非福。
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