每日 1/4 片地塞米松可能导致显著医源性库欣综合征吗？

提问：皮质醇缺乏的患者每日服用 1/4 片地塞米松（0.19 mg qd）可能导致显著医源性库欣综合征吗？

临床思维

要是有人在 2 天前这样问我，我一定会坚决的说不可能，然后在心里默默的鄙视他：怎么可以问出这么幼稚的问题？！

我们知道，全球超过 1% 的人群在长期使用糖皮质激素，而在任何每天服用超过 30 mg 氢化可的松（7.5 mg 强的松或 0.75 mg 地塞米松）超过 3 周的病人中，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴受抑伴随之发生的肾上腺皮质萎缩都是临床医生需要考虑的问题。

医源性库欣综合征经常发生在服用抑制剂量的糖皮质激素超过 3 周的病人，这也使得医源性库欣综合征和继发性肾上腺皮质功能不全成为常见的临床问题。但是服用低剂量（如 < 7.5 mg 强的松）糖皮质激素的患者，HPA 轴受抑程度不明显，医源性库欣综合征的发生概率较低。

如果患者本身存在皮质醇缺乏，如席汉氏综合征、颅咽管瘤术后、Addison 病、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）等，长期补充生理剂量的糖皮质激素（等效剂量 ≤ 7.5 mg 强的松），出现医源性库欣综合征的概率比非皮质醇缺乏的人群更低。

也就是说，皮质醇缺乏的患者长期服用每日一片（0.75 mg）的地塞米松更不太可能出现医源性库欣综合征，而如果每日只服用 1/4 片（0.19 mg），那这种概率理应接近零。

这就是为何如果面对开头那个问题时，我的回答会那么干脆的原因。

直到 2 天前我恰巧看到 2021 年北京大学内分泌代谢病与生殖健康学术研讨会中北京大学第三医院高洪伟教授讲授的「肾上腺疾病与妊娠」中的两个细胞色素 P450 氧化还原酶缺陷症（PORD）病例，我才知道：原来即使服用 1/4 片地塞米松也很有可能出现医源性库欣综合征啊 —— 这也恰好解开了我近期诊疗的一例 PORD 患者中的困惑。

病例一

PORD 女性患者，妊娠前地塞米松 1/2 ～ 1/4 片 3 个月后出现明显紫纹和体重增加，提示医源性库欣综合征。

妊娠后停用地塞米松，改用每日 5 mg 强的松 2 个月后皮肤紫纹消退、体重恢复。

病例二

PORD 女性每天服用地塞米松 1/2 片（0.375 mg），几月后随访中出现满月脸、水牛背、关节疼痛等典型医源性库欣综合征表现。

这是为什么呢？

POR 与 细胞色素 P450 酶与药物代谢

药物进入生物体内后与机体间发生一系列的相互作用而使化学结构发生变化，一些药物经代谢失去药理活性，随尿和粪便排出体外，也有一些药物通过代谢产生了有药理活性或毒物的代谢物。

在药物的代谢转化过程中，参与药物代谢的各种酶扮演着非常重要的角色，其中细胞色素 P450 酶（cytochrome P450 enzymes，CYP）是一类主要存在于肝脏、肠道中可催化多种内、外源性物质代谢的单加氧酶。

CYP 是一组以血红素为辅基的 b 族细胞色素超家族蛋白酶，参与了多种生理性物质、毒性致癌物以及约 90% 的临床药物的转化、合成和代谢。人肝微粒体的 CYP 催化体系主要由 CYP、细胞色素 P450 氧化还原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）和磷脂组成，CYP 和 POR 都是分布在内质网上的膜蛋白。

POR 的结构包括 N 端膜连接域、FMN 结合域、中间连接域、FAD 与 NADPH 结合域和 CYP 与底物的结合域。

CYP 代谢底物的过程实质是 CYP 结合底物，POR 将电子传递给 CYP（顺序为 NADPH → FAD → FMN → CYP），CYP 得到电子以后与底物发生氧化还原反应，从而发挥代谢活性。催化物质代谢的机制是通过其结构中血红素的铁离子传递电子，氧化异源物，增加异源物的水溶性，使其容易排出体外。

POR 活性降低可导致多种 CYP 活性明显下降，并使肝脏代谢药物能力大大降低，当然，POR 突变也可能增强 CYP 的活性。

POR的结构及其与细胞色素P450酶的关系

人 POR 的结构中含有两种黄素，一种是 FAD，一种是 FMN，分别位于 POR 蛋白的两个不同部分。来自还原 NADPH 的电子被 FAD 部分吸收，转移到 FMN 部分，并传递到细胞色素 P450 的血红素铁，从而起到催化作用。细胞质；ER，内质网；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黄素单核苷酸；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；POR，细胞色素 P450 氧化还原酶。

POR 是所有肝微粒体内 CYP 的唯一电子供体，POR 不仅可作为电子供体参与由 CYP 介导的药物代谢，而且可通过 1-电子还原反应直接介导一些抗肿瘤前体药物的代谢和转化，可见 POR 在药物代谢过程中发挥着极其重要的作用。POR 基因突变，对临床药物代谢乃至疗效有着显著影响，具有重要的临床意义。

人体 CYP 主要分布于肝脏中，以 CYP1、CYP2 和 CYP3 为主，它们约占肝脏 CYP 含量的 70%。CYP3A 含量最多，约占肝脏 CYP 含量的 30%，其次是 CYP2，约占 20%，其中 CYP3A4 和 CYP2D6 对药物转化和代谢具有重要意义。

众多研究证实，POR 发生基因突变会影响其自身的表达和活性，从而通过影响对 CYP 的电子传递功能而影响多种 CYP 的活性。

CYP 定位于 7 号染色体长臂 2 区 1 带 3 亚带-22 亚带（q21.3-22），是一类含血红素的酶，参与内源性（如甾体类激素、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素等）和外源性化合物（药物、毒物、前致突变物、致癌物）的代谢。

CYP 是一个超家族，目前发现 57 个人类 CYP 基因，根据其表达酶的氨基酸序列同源性相似性程度，分为 18 个家族和 43 个亚家族，其中最重要的 CYP3A 占 30%。

CYP3A

CYP3A 广泛分布于肝、胃肠道、子宫、胎盘、肾等组织。与其他家族相比，酶蛋白的含量在肝微粒体中占有较大的比例且存在多种形式，在外源性化合物尤其是药物代谢中起重要作用，临床中约有 60% 以上的药物经由 CYP3A 代谢。

人体内参与药物代谢的 CYP3A 亚系有 4 种，分别为 CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7 和 CYP3A43：

• CYP3A5 在肝组织、胃肠道、前列腺和肾中均有表达，其表达量受个体差异影响明显；

• CYP3A7 主要在新生儿体内表达，出生后下调，至成人表达极低；

• 在肝、肾、前列腺和胰腺中均能检测到 CYP3A43，但其功能尚不清楚。

CYP3A4 是人体含量最丰富的 P450 酶，在肝脏和肠道中含量最高，占肝脏及肠道中 CYP 总量的 50% 以上，其约占成人肝脏 CYP 总量的 25%，占肠道 CYP 总含量的 70%，参与临床 50% 以上的药物代谢，被认为是参与药物代谢最重要的酶，可以直接与在肠道转运吸收和未吸收的药物接触、代谢，引起药物相互作用。

CYP3A4 可同时氧化代谢多种药物，导致药效的增强/降低或毒副作用的增加。研究表明，CYP3A4 的底物有 38 个类别共 150 多种药物。它是临床药物的重要代谢酶，在药物吸收和代谢研究、临床安全合理用药方面具有重要的作用。

CYP3A4 占人体肝微粒体 CYP 酶总含量的 25% 左右，却代谢了临床上 50% 以上的药物，主要涉及钙通道阻滞药、HMG-CoA 还原酶抑制剂、H1 受体拮抗剂、大环内酯类抗生素、抗心律失常药、抗肿瘤药、抗精神病药、免疫调节剂、质子泵抑制剂、糖皮质激素等。

POR 不同基因突变对 CYP3A4 的活性影响不同，POR 基因突变对 CYP3A4 的活性影响具有底物依赖性：

• 以 DBF 作为底物，R457 H 和 G539R 分别能使 CYP3A4 的活性降低到原有活性的 10% 和 30%；

• 以红霉素为底物时，Q153R 使 CYP3A4 的活性降至原来的 76%；

• 而以奎尼丁为底物时，Q153R 增加 CYP3A4 的活性至原有的 150%；

• 以咪达唑仑为底物，A503V 使 CYP3A4 的活性下降 39%；

• 以奎尼丁和红霉素为底物时，A503V 对 CYP3A4 的活性几乎没有影响。

CYP2D

CYP2D6 是细胞色素 P450 家族的重要成员，最早从肝微粒体中纯化，主要分布在肝脏、小肠和脑组织中。CYP2D6 是人类唯一有活性的 CYP2D 亚族酶，它仅占肝脏 CYP 总量的 4%，但却参与了临床上大约 30% 的药物代谢，因此是 CYP 酶系中一种比较重要的药物代谢酶。

其主要参与代谢药物谱大致有：三环类抗抑郁药、抗心律失常药、抗精神病药、解热镇痛药、麻醉药、β 肾上腺素能受体阻断剂、选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂、神经镇静药以及一些抗癌药物等。同时，还可代谢胺类、甾类等内源性物质和某些生物碱。

POR 基因突变对 CYP2D6 的活性影响也具有底物依赖性：

• 携带 A287P 和 R457 H 时，以 EOMCC 为底物时，受试者体内几乎检测不到 CYP2D6 的活性，而以右美沙芬为底物时，CYP2D6 的活性是原有活性的 25%；

• 携带 Q153R 时，以 EOMCC 为底物 CYP2D6 的活性升高到原来的 128%，以右美沙芬为底物 CYP2D6 的活性升高到原来的 198%。

POR 的基因突变能够引起其自身活性乃至 CYP（细胞色素 P450 酶）活性的改变，从而在某种程度上可能影响 CYP 底物药物的血药浓度，有的药物代谢加快、血药浓度降低达不到治疗效果，有的代谢减慢、血药浓度增加给病人带来伤害，上述两个病例中的外源性糖皮质激素即属于后者。

病例中存在的问题与解释

1. 为什么患者孕前 0.19 mg 地塞米松会出现紫纹和体重增加？

POR 缺陷影响药物代谢相关的酶活性，CYT3A4 受到影响，常规剂量的糖皮质激素也可引起明显的库欣综合征表现。建议地塞米松小剂量，起始 0.2 ~ 0.25 mg，再逐渐调整至合适剂量。

2. 为什么患者妊娠后 5 mg 强的松时紫纹消退、体重恢复？

地塞米松和强的松均通过 CYP3A4 代谢。

5 mg 强的松不引起库欣综合征表现的原因可能为：胎盘存在 11β 类固醇脱氢酶，可降解强的松；妊娠期存在皮质醇抵抗。

为何妊娠后换用强的松库欣缓解

胎盘对转运至胎儿体内的部分活性激素的中和作用

17β-HSD ，17β-羟类固醇脱氢酶；COMT，儿茶酚-氧-甲基转移酶；MAO，单胺氧化酶；11β-HSD ，11β-羟类固醇脱氢酶；MDI3，3型碘化甲腺原氨酸单脱碘酶。

胎盘形成母胎界面，向胎儿输送营养物质和氧气，并起到选择性屏障的作用。胎盘显示出非凡的适应不利环境的能力，并减轻它们对胎儿的影响。

胎盘中激素的转移随着分子量的增加而减少，大于 0.7 ~ 1.2 kDa 的激素很少或根本不能进入胎儿隔室。因此，母体激素在胎儿内分泌环境中的作用非常有限。

穿过胎盘的激素可能会在途中代谢失活（见上图），包括类固醇激素（皮质醇）、甲状腺激素（T3、T4）、雌二醇和儿茶酚胺。母亲皮质醇的浓度几乎是胎儿的 10 倍。

胎盘细胞含有活性的 11β-羟类固醇脱氢酶 2（11β-HSD2），可以催化母体皮质醇转化为非活性的皮质醇。合成的糖皮质激素，如地塞米松或倍他米松，可以绕过这种保护机制，导致胎儿暴露在类固醇激素之下。

虽然在先兆早产的情况下，它对胎儿肺成熟有积极的影响，但长期使用可能会对血压、血糖和记忆力产生不利影响，就像在啮齿动物模型中显示的那样，还会对胎盘和胎儿的生长产生负面影响。

单疗程或多疗程糖皮质激素治疗在产科先兆早产治疗中的临床应用仍在继续，但对于其他缺乏确凿证据的建议适应症（例如，用于妊娠以减少先天性肾上腺增生胎儿的男性化程度 [CAH]）的治疗应仅在仔细审核的研究环境中进行。

近期实际诊疗的一例 PORD 患者

地塞米松、强的松等糖皮质激素主要经由 CYP3A4 代谢，PORD 患者 POR 基因突变影响向 CYP 的电子传递功能导致 CYP3A4 活性下降，糖皮质激素半衰期延长、血药浓度显著增加。

PORD 患者即使每日仅 1/4 片 ～ 1/2 片地塞米松，也可以产生强大的药理作用，在短期导致医源性库欣综合征。

而妊娠后换用相对剂量更大的强的松时戏剧性出现库欣体征缓解，与胎盘的 11β - 羟类固醇脱氢酶 2 可以灭活强的松而不能灭活地塞米松有关。

进而想到我的一例 PORD 患者——

每日服用 1 片地塞米松后迅速出现明显不适

图片来源：内分泌调控者

患者每日服用一片地塞米松后迅速出现剧烈头痛，食欲增加，体重每日增长一斤（自诉 10 余天增长 10 余斤）。

当时接到反馈时我认为患者主诉不太可信，无论是头痛的程度还是体重增加的速度，想当然的认为是夸张的叙述，并未深究。直到 2 天前无意中在线观看到高洪伟教授分享的这两例 PORD 病例，何其相似，醍醐灌顶。

临床中，席汉氏综合征患者初诊且紧急情况下，大多每日 200 ～ 400 mg  的琥珀酸氢化可的松才容易导致剧烈头痛，想来对这个患者来说，1 片地塞米松大概可以模拟 8 ～ 16 片地塞米松的效果吧。

这大千世界 

学海无涯啊

END

本文首发 | 内分泌调控者

作者 | 张前进

排版 | 戴冬君

投稿 | [e-mail]