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低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)管理，在治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症方面的获益，毋庸置疑。随着新型药物的研发，尤其是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。
除了评估这些治疗药物本身潜在的副作用外，临床上还会出现LDL-C极低的情形。这些患者的类固醇激素和胆汁酸产生的临界能力是否能得以保持，癌症、抑郁症、传染病等疾病与LDL-C极低的关系，一直是临床医生关心的重点。
本文就人体细胞和器官生理学研究、脂代谢罕见遗传病的表型特征以及临床试验中的经验进行综述，评估极低的LDL-C水平的益处与风险。
1. 激素及胆汁酸的合成是否受影响
当考虑哪些生理功能最容易受到极低水平LDL-C的影响时，应首先识别哪些器官表达的LDL受体数量最多。虽然来自人类的信息有限，但两组小的研究数据可能会提供一些帮助。
图1 LDL受体在人体组织中的分布。(a)注射肝素敏感的125I与LDL受体结合情况。(b)注射14C标记的LDL一周后
其一，对某些外科手术切除的器官进行放射性同位数（125I）标记，类固醇激素产生器官，特别是肾上腺皮质， LDL受体表达最高。肝脏也有相对较高的LDL受体表达，但考虑到它的体积大小，后者可能贡献多达体内三分之二LDL分解代谢（图1a）。
其二，注射含放射性标记（14C）的低密度脂蛋白后，观察放射性物质在各器官中的分布情况，LDL受体表达结果与前者非常相似（图1b）。
基于以上信息，有人推测肾上腺皮质对LDL-C水平极低(或LDL受体活性明显降低)的情况很敏感。但临床实践中，LDL-C水平极低或缺乏功能性LDL受体的纯合子家族性高胆固醇血症患者，其肾上腺类固醇激素仍能维持正常基础分泌。给予ACTH刺激后，肾上腺皮质反应达不到最大值，而卵巢和睾丸分泌类固醇激素的能力似乎维持不变。这表明其它的胆固醇转运途径(如摄取高密度脂蛋白胆固醇或刺激胆固醇合成)，可以确保这些器官在受到刺激后，协助产生足够的激素。
胆汁酸的正常分泌，是保证从肠道吸收脂肪和脂溶性维生素的关键（图2）。肝脏中胆汁酸的产生，受限速酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)活性的控制，并需要在内质网中获得足够水平的胆固醇。在LDL-C水平低下的情况下，如abeta蛋白血症、纯合子低β-脂蛋白血症患者，没有迹象表明胆汁酸合成减少。此外，完全的LDL受体缺乏症也与减少胆汁酸的产生无关。
图2 肝脏胆固醇与胆汁酸代谢的原理图。APO，载脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜残渣；VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中等密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，LDL受体；LRP，LDLR相关蛋白；SR-BI，清道夫受体B型。ACAT，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶，HMG CoA还原酶，3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶；ASBT，顶端依赖于钠的胆汁酸转运体；ILBP，回肠脂结合蛋白；ABC，ATP结合盒
他汀类药物抑制肝脏胆固醇合成不会导致胆汁酸生成不足。当受到药物刺激或外科阻断其肠肝循环时，机体仍然可以通过增加内源性胆固醇的产生来维持胆汁酸合成。因此，尽管循环中LDL-C水平很低，肝脏仍然可以维持基本正常的胆汁酸生成。
2. LDL-C水平低下与新发糖尿病关系
一些遗传学研究提示LDL-C水平与糖尿病风险的负相关。例如，PCSK 9和HMGCR的基因突变会降低LDL-C水平和冠心病风险，却增加新发糖尿病的风险。在临床研究中，二者的关系并不明朗。与遗传数据相比，用PCSK 9抑制剂Alirocumab进行的短期治疗(最长随访18个月)的研究显示，并没有糖尿病的发生。糖尿病相关治疗的风险比0.64(0.36~1.14)。Meta分析显示，即便患者LDL-C水平低于0.65mmolL，糖尿病风险依然没有上升。
另有研究证实，LDL-C水平低下与新发糖尿病关系，可能是他汀药物介导。他汀类药物治疗的主要副作用是肌病和糖尿病，而且出血卒中的风险也有可能增加。
3. LDL-C水平低下与感染、免疫的关系
一些观察性研究显示LDL-C水平低下与普通人群死亡率增加有关。脓毒症患者的LDL-C水平低下被认为是预后不良的指标。但在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀治疗组患者的肺炎的发病率较低。作者将这一作用归因于他汀治疗，而不是治疗所达到的低LDL-C水平。
目前对于低LDL-C究竟是脓毒症致病因素还是结果不得而知。动物实验显示，PCSK9抑制剂能提高脓毒症小鼠的存活率；同样，携带PCSK9基因失活的人类，在脓毒症中的存活率也有所提高。
研究显示，免疫细胞摄取胆固醇可能对免疫反应产生激活作用，进而对急性炎症疾病起到保护作用，但这一机制对慢性炎症可能不利。
4. LDL-C水平低下与肿瘤的关系
关于癌症与血脂关系的一些前瞻性研究，其结果彼此之间互相矛盾的。在最近的一项Meta分析中，没有发现LDL-C水平与女性乳腺癌之间的显著关系。然而，一些血液系统恶性肿瘤确实与胆固醇水平低下有关。哥本哈根市心脏研究观察到丹麦人LDL-C＜2.6mmol/L时，癌症发病率增加。
然而，基于遗传学的研究资料显示PCSK 9、ABCG 8或APOE基因突变所致LDL-C水平低下不会增加患癌的风险。同样，在ARIC研究中，PCSK 9变异与非裔美国人或白人患癌症的风险增加无关。这些发现表明低LDL-C水平本身并不会导致癌症。相反可能减少癌症的发生和发展，毕竟癌细胞需要更多的胆固醇才能分裂增殖。
曾有人对他汀类药物在一级预防中可能产生的致癌作用提出警告，但从目前发表的各项研究看，他汀安全性还是有保障。长期服用他汀并没有显示癌症的发病率有任何增加。
5. LDL-C水平低下与骨代谢
关于LDL-C水平可能对骨代谢的影响的资料非常有限。低LDL-C水平可能与2型糖尿病患者骨折的风险增加有关。然而，要确定二者之间的因果关系，需要更大但队列研究。
6. LDL-C水平低下与认知功能的关系
大脑是最富含胆固醇的器官，约占人体总胆固醇的25%。血脑屏障是保证大脑功能维持正常的坚强后盾。实际上，大脑中的大量胆固醇是在原位形成的，并且其合成过程与其它器官是互相独立的且受不同机制调节。
考虑到血脑屏障的完整性，血液循环中高或低水平的胆固醇不太可能对大脑产生直接影响。如果观察到脑内胆固醇循环水平的变化，这种影响很可能是由胆固醇本身以外的其他因素介导的，例如胆固醇引起的对脑内微循环或胆固醇代谢物的影响。血脑屏障内外的胆固醇代谢过程见图3。
图3 血脑屏障中的胆固醇代谢示意图。27-羟基胆固醇(27 OHC)从循环中进入大脑，在脑中被CYP7B1酶有效代谢，产生了一种甾体酸并从大脑进入血液循环。脑中的胆固醇由CYP 46酶代谢成24 OHC。这种氧甾醇从大脑进入循环，代表了从大脑中消除胆固醇的主要途径。所有到达循环的不同的胆固醇都被进一步代谢为肝脏中的胆汁酸
尽管没有胆固醇从血液循环直接流入大脑的证据，但高胆固醇血症对脑功能有许多负面影响，比如，高胆固醇血症是老年痴呆症的一个已知危险因素。胆固醇的大部分影响可能是其代谢物27-羟基胆固醇引起的，它能够通过血脑屏障并带来许多负面影响，包括减少大脑对葡萄糖的摄取。海马“记忆蛋白”弧(活性调节细胞骨架相关蛋白)水平降低。对空间记忆的负面影响，以及脑肾素-血管紧张素系统的上调。基于此，降低血浆胆固醇对脑应该是有益的。
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