当初，杅冞国派太子赖丹到龟兹国去作人质，贰师将军李广利攻击大宛回朝时，将赖丹带到京城长安。霍光采用桑弘羊以前的建议，任命赖丹为校尉，率领军队前往轮台屯田。龟兹贵族姑翼对龟兹国王说：“赖丹本来是我国的臣属，如今却佩戴汉朝的印信和绶带前来，在逼近我国边境的地方屯垦，必将给我国造成危害。（赖丹本臣属吾国，今佩汉印绶来，迫吾国而田，必为害。）”于是龟兹王派人杀死赖丹，然后上书向汉朝谢罪。
楼兰国王去世时，匈奴最先得到这一消息，他们便将在匈奴充当人质的楼兰国王子安归护送回国，安归得以登上楼兰国王。汉朝派使臣前往楼兰国传达汉昭帝的诏令，命新即位的楼兰王来长安朝见，楼兰王推辞不来。楼兰国位于西域的最东部，靠近汉朝，中间隔着白龙堆沙漠。白龙堆沙漠缺乏水草，以往楼兰国经常派出向导，命人背水担粮，迎送汉朝派往西域各国的使者。之后由于多次受到汉朝官吏和士卒的欺扰，楼兰国逐渐对汉朝产生了戒惧，不愿再和汉朝来往。后来，楼兰又受了匈奴的离间，多次截杀汉朝使臣。
楼兰王安归的弟弟尉屠耆归降了汉朝，他将其中的内情一一报告汉朝。时任骏马监的北地人傅介子出使大宛，汉昭帝下诏命其顺路去责问楼兰、龟兹两国。傅介子来到楼兰和龟兹，责问两国国王为何背叛汉朝，两国都表示认罪。傅介子从大宛回来又经龟兹，正好匈奴使臣从乌孙返回也在龟兹，于是傅介子率其随从官兵将匈奴使臣杀死。回国后，傅介子向朝廷报告了此事，汉昭帝诏封傅介子为中郎，改任平乐监。
傅介子对大将军霍光说：“楼兰、龟兹两国多次反复，不诛杀就无所惩戒。我经过龟兹时，发现龟兹王随意接见外人，对付他容易得手。我愿意去刺杀他，以此向西域各国显示汉朝之威。（楼兰、龟兹数反覆，而不诛，无所惩艾。介子过龟兹时，其王近就人，易得也；愿往刺之以威示诸国！）”大将军说道：“龟兹路远，且先到楼兰去试试。（龟兹道远，且验之于楼兰。）”于是霍光禀告汉昭帝，要派傅介子前去刺杀楼兰国王。
傅介子受命率领卫士，携带金银财物，宣称要赏赐外国，以此名义来到楼兰。楼兰王不愿亲近傅介子，傅介子便假装离去，到达楼兰西部边界时，让翻译人员对楼兰国王说：“汉朝使者携带黄金、绸缎等一路对各国进行赏赐，大王如不来接受，我就离开这里到西边国家去了。（汉使者持黄金、锦绣行赐诸国。王不来受，我去之西国矣。）”随即拿出黄金、财宝等给翻译看。翻译回去向楼兰王报告，楼兰王贪图汉朝财物，便前来面见汉使。傅介子和楼兰王共坐饮酒，故意将金宝等陈列显示。一直喝到大家都醉了，傅介子对楼兰王说：“汉朝天子有话让我私下报告大王。（天子使我私报王。）”于是楼兰王起身随傅介子进入后帐，屏退侍从人员密谈。突然，两名壮士从背后刺向楼兰王，利刃穿胸相交，楼兰王当即死亡。楼兰国的贵族大臣、侍从人员等四散逃亡。傅介子宣告楼兰王背叛汉朝之罪，说道：“天子派我诛杀楼兰王，应改立在汉朝的王弟尉屠耆为王。汉军立即就到，不要轻举妄动，否则将自己招来灭国之祸！（天子遣我诛王，当更立王弟尉屠耆在汉者。汉兵方至，毋敢动，自令灭国矣！）”傅介子于是将楼兰王安归的人头割下，用驿马快速送到皇宫，悬于未央宫北门之外。
汉朝立尉屠耆为楼兰王，改国名为鄯善，并颁刻印章，把宫女赐给尉屠耆当夫人，又为他准备了车马、辎重，由丞相率领文武百官送至长安横门之外，祭祀路神，置酒饯行，然后送其回国。尉屠耆自己向汉昭帝请求说：“我久居汉朝，如今回国后势单力弱，况且前王之子尚在，恐怕被其报复杀害。我国有一处地方叫作伊循城，那里土地肥沃，希望汉朝能派一位将军，在伊循城一带屯田，聚积粮食，使我能够借重汉朝的兵威。（身在汉久，今归单弱，而前王有子在，恐为所杀。国中有伊循城，其地肥美，愿汉遣一将屯田积谷，令臣得依其威重。）”于是汉朝派司马一名、部属四十人到伊循城屯田，以镇抚鄯善国。
司马光评论道：圣明的君王，对待戎狄外族的态度应当是：如果背叛就发兵征讨；如果臣服就不再追究。如今楼兰王既已服罪，却又加以诛杀，则以后再有背叛者，就不能使他们归附了。如果认为楼兰王有罪，一定要征讨，也应堂堂正正地派遣军队，公开地施行惩罚。而今竟派使臣用金宝财物进行引诱，然后乘机将其杀死，以后再有奉命出使各国的使者，还能再让人信任吗！况且以大汉朝的强盛，竟然用盗贼的诡计来对付蛮夷外族，实在令人羞耻！有人评论此事，赞美傅介子立了一件奇功，未免太过分了。
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