文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(10) : 983-993
作者：吴波 刘鸣
摘要
脑小血管病指脑部的穿支动脉和小动脉、毛细血管或小静脉发生的病变［1］，其临床表现主要有认知功能下降甚至痴呆、精神情感异常、步态异常、小便、总体功能下降以及脑卒中等［2, 3］，是近年研究的热点。但脑小血管“病”（急性或非急性）和脑小血管病“影像标志物”在临床常被混淆。脑小血管病多同时有临床表现和影像表现，而脑小血管病影像标志物可以不伴临床表现。当前多数研究更加关注以认知、步态障碍等为临床表现的非急性发作的脑小血管病以及无明显临床表现的非急性脑小血管病影像标志物。新近认为急性腔隙性脑梗死和脑出血属于脑小血管病的核心临床表现［4］。急性脑小血管病可导致死亡、残疾或痴呆等严重结局，但在脑小血管病研究中尚未引起足够重视。
与发达国家相比，我国急性腔隙性脑梗死或小动脉闭塞型脑梗死以及脑出血（高血压相关脑出血为主）患病率更高［5］，提示急性脑小血管病负担在我国更加严重，应该引起更多重视和研究。急性脑小血管病（患者可伴或不伴非急性脑小血管病症状或影像标志物）与其他类型脑卒中相比有其特殊性，具有与治疗相关的共性问题，故对其进行系统研究应是脑卒中研究向纵深发展和提供更加个体化治疗依据的必要和长期行动。文中系统讨论常见急性脑小血管病的定义、分类、危险因素、发病机制及其防治等方面的研究进展，为优化临床个体化诊治和进一步研究提供新思路。
一、急性脑小血管病的定义与类型
急性脑小血管病指在脑小血管支配区域发生的急性临床事件即脑卒中，根据病理类型分为急性缺血性脑小血管病和急性出血性脑小血管病［6］。文中聚焦临床常见的脑小动脉疾病，不包括单基因遗传或血管炎等明确病因的脑小血管病。具体类型见图1。
图1 急性脑小血管病种类及常用名词术语
Figure 1 The categories and commonly used terms of acute cerebral small vessel disease
（一）急性缺血性脑小血管病
目前，临床实践和研究涉及的急性缺血性脑小血管病有多种描述：急性腔隙性脑梗死［acute lacunar infarct；Miller Fisher 定义、OCSP（Oxfordshire Community Stroke Project）定义等］［7, 8］、小动脉闭塞型脑梗死（ischemic stroke due to small-artery occlusion；TOAST分型）［9］、新发皮质下小梗死（recent small subcortical infarct；STandards for Reporting Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE标准）［10］和急性脑微梗死（acute microinfarct）［11］等。它们各自描述的角度不同，存在相互重叠和混用现象。虽各有其局限性都不完美，但共同之处是病灶发生在脑内小动脉支配范围内，可以是小动脉本身病变（脂质玻璃样变性或微动脉粥样硬化等），也可由小栓子、载体动脉病变引起的小动脉闭塞或低灌注所致。因此，急性缺血性脑小血管病是一种由多种病因和病理机制（小动脉硬化为主）导致的急性脑小动脉临床综合征。小血管病与大血管病的区别只是相对的，不应绝对化。随着技术的进步，小血管病的病因和发病机制研究将取得更多进展，脑小血管病的病因和病理机制分类会更加准确。
1. 急性腔隙性脑梗死（图2）：主要从梗死病灶大小角度进行描述，急性梗死面积多为3~20 mm，临床表现为“腔隙综合征”［12］。1843年Durand-Fardel、20世纪初的Marie和Ferrand以及20世纪60年代Fisher［13］提出典型的腔隙（lacune）为穿支动脉或其分支闭塞或破裂出血后的病理表现，系列尸检病理研究发现腔隙多为单个穿支动脉闭塞导致的脑组织缺血坏死。但腔隙为非急性的病理表现，不等于急性腔隙性脑梗死。急性腔隙性脑梗死的定义主要有3种：（1）Miller Fisher（1982年）定义［12］：即壳核、尾状核、丘脑、脑桥、内囊等部位梗死，病灶直径可大至15~20 mm，也可小至3~4 mm，临床可表现为各种腔隙综合征。（2）OCSP分型定义（1991年）：因腔隙性脑梗死患者多数病情较轻，难以尸检确诊且当时CT尚不普及，故OCSP分型定义完全依据临床表现［7, 8］，即以缺血性卒中所致最显著神经功能缺损时的临床表现为依据，表现为任意一种腔隙综合征，比如纯运动性卒中、纯感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫或感觉运动性卒中等，可累及面、上肢和下肢。（3）文中推荐的腔隙性脑梗死定义：具有急性缺血性卒中（急性脑梗死）临床表现；脑影像检查（CT/MRI）发现直径≤20 mm的责任急性梗死灶。该定义更为简明实用，也是当前临床实践中实际上使用的标准［14, 15］。
图2 急性腔隙性脑梗死图像。磁共振成像-弥散加权成像示右侧基底节区急性腔隙性脑梗死
Figure 2 Acute lacunar infarct. Magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging shows an acute lacunar infarction in right basal ganglia
2. 小动脉闭塞型脑梗死：是脑梗死TOAST分型（20世纪90年代初提出）中的亚型［9］，是从病变血管大小的角度，结合病因和发病机制进行的描述，排除了大动脉闭塞和心源性病因。其定义为：临床表现为腔隙综合征，且无大脑皮质受累的表现；头部CT或MRI梗死灶直径<1.5 cm或正常；排除心源性栓塞和颈内动脉颅外段狭窄>50%。近年来有学者提出将其中由于穿支动脉近端粥样硬化或远端的脂质玻璃样变所导致的穿支动脉区孤立性急性梗死独立出来定义为穿支动脉疾病［16］，但尚未得到一致公认。
3. 新发皮质下小梗死：是2013年提出的概念。从小梗死发生的部位角度进行描述，皮质下是急性缺血性脑小血管病最常见的部位。新发皮质下小梗死定义为：单一穿支动脉供血区数周内新发的梗死，DWI轴位切面上病灶直径≤20 mm，具有相应临床症状［10］（图3）。磁共振DWI是检测新发皮质下小梗死最敏感的序列，虽然对梗死直径的上限仍存争议，有人认为冠状位或矢状位可以超过20 mm，但目前多数研究者认为直径大于20 mm的纹状体内囊梗死多同时影响数条穿支动脉的供血区域，可能存在特定的病因［10］，所以不应被归入新发皮质下小梗死。未来，更多病因明确的脑小血管病可能会逐步描述为独立疾病。
图3 新发皮质下小梗死图像。磁共振成像-弥散加权成像示右侧新发皮质下小梗死
Figure 3 Recent small subcortical infarct. Magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging shows a single subcortical infarction in the right centrum semiovale
4. 急性脑微梗死：从梗死灶大小角度进行描述。定义为：比腔隙性脑梗死更小，直径≤5 mm，组织病理或较高分辨磁共振DWI可见的梗死灶［17］，不与其他结构相连（管状结构，白质高信号或白质纤维束）［11］（图4）。急性脑微梗死灶可能是血管性认知障碍患者活动性血管脑损伤的标志物［18］。目前缺乏关于急性脑微梗死临床表现的研究。有研究发现非急性皮质脑微梗死与认知功能下降和痴呆相关。少数具有急性脑卒中典型临床表现而无MRI相关异常信号的患者是否可能为急性微梗死等很多问题有待进一步研究。
图4 急性脑微梗死图像。磁共振成像-弥散加权成像示左侧顶叶皮质多发急性脑微梗死
Figure 4 Acute microinfarct. Magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging shows multiple scattered cerebral microinfarcts in the left parietal lobe
（二）急性出血性脑小血管病
急性出血性脑小血管病主要包括高血压相关脑出血（hypertensive arteriopathy-related intracerebral hemorrhage）和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关脑出血（CAA-related intracerebral hemorrhage）。因西方国家脑出血占比很小，故对其病因分型研究远少于脑梗死。有限的病因分型文献提示，高血压相关脑出血和CAA相关脑出血是原发性脑出血最主要的2个类型，其中高血压相关脑出血占原发性脑出血的50%以上，CAA相关脑出血占30%左右［19, 20］。
1. 高血压相关脑出血：是最常见并可通过行为和药物进行预防和治疗的出血性脑小血管病，在我国的占比高于西方发达国家，是引起死亡、残疾和痴呆的主要急性脑小血管病。目前将高血压相关脑出血定义为［20, 21, 22, 23, 24, 25］：（1）脑卒中临床表现伴有明确的高血压病史；（2）脑影像检查（CT/MRI）提示典型部位的出血，如基底节区、丘脑、脑干、小脑、脑室等；（3）排除继发性脑出血。其常见的影像表现见图5。
图5 高血压相关脑出血图像。CT显示右侧基底节区出血灶
Figure 5 Hypertensive arteriopathy-related intracerebral hemorrhage.CT shows a hematoma located in right basal ganglia
2.CAA相关脑出血：20世纪80年代，CAA的诊断依赖于活组织检查（活检）或尸检［26］。基于影像的波士顿诊断标准于20世纪90年代提出，使得在没有活检或尸检组织病理的情况下，进行CAA相关脑出血诊断成为可能［27, 28］。此后Linn等［29］在该标准中加入皮质表面铁沉积（cortical superficial siderosis）予以改良并验证，并被广泛使用。具体定义如下［29, 30］：（1）确定的CAA：完整尸检证实：①脑叶、皮质或皮质-皮质下出血；②重度血管性β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积；③无其他确诊疾病的病灶。（2）病理支持很可能的CAA：临床资料和活检病理证实：①脑叶、皮质或皮质-皮质下出血；②病检样本中有一定程度的Aβ沉积；③无其他确诊疾病的病灶。（3）很可能的CAA：临床资料和MRI/CT支持：①局限于脑叶、皮质或皮质-皮质下的多个出血灶（包括小脑），或脑叶、皮质或皮质-皮质下单个出血+局限性或弥漫性皮质表面铁沉积；②年龄≥55岁；③无其他出血原因。（4）可能的CAA：临床资料和MRI/CT支持：①脑叶、皮质或皮质-皮质下的单个出血灶，或局限性或弥漫性皮质表面铁沉积；②年龄≥55岁；③无其他出血原因。
在临床工作中，由于活检或尸检难以进行，CAA的诊断多数只能达到“很可能的CAA”级别。国际CAA协会（International CAA Association）正在进行多中心研究，纳入年龄>50岁，且临床、影像及组织病理提示可能为CAA的患者，对CAA 波士顿标准进行更新和外部验证［31］，有望对早发型CAA的研究工作和临床诊治提供思路。SMUSH-U脑出血病因分型提供了更为方便实用的CAA相关脑出血定义（年龄≥55岁，脑叶、皮质或皮质-皮质下出血，排除继发性脑出血）［25］，其本质也是沿用了波士顿标准（图6）。
图6 脑淀粉样血管病相关脑出血图像。A：1例患者CT显示双侧大脑半球出血，较大血肿位于右侧额顶叶交界区，较小血肿位于左侧额叶；B：另1例患者磁共振成像-磁敏感加权成像显示颅内多个出血灶，包括右侧顶枕叶较大血肿，左侧顶叶小出血灶，双侧脑叶弥漫性皮质表面铁沉积
Figure 6 Cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhage. A: Multiple hemorrhages are shown in both hemispheres on brain CT in a case. The bigger one is located in the right frontoparietal junction, and the smaller one in the left frontal lobe. B: Multiple hemorrhages are found on brain magnetic resonance imaging-susceptibility-weighted imaging, including a large hematoma in the right parietal-occipital area, a small hematoma in the left parietal lobe, and disseminated superficial siderosis in both cerebral hemispheres in another case
脑淀粉样发作是非脑叶出血CAA患者的一种临床特征，主要表现为短暂性局灶性神经障碍：短暂的（通常<30 min）、反复发作的、刻板的感觉异常等，与局灶皮质小灶出血，如脑微出血（cerebral microbleed）、凸面蛛网膜下腔出血有关［32, 33］。
二、流行病学
近期我国基于社区的脑卒中流行病学研究发现，在所有做了头部CT/MRI的人群中，19.9%存在无症状性腔隙性脑梗死灶［34］，尚缺乏关于急性缺血性脑小血管病社区流行病学研究数据。我国基于医院登记的研究发现小动脉闭塞型梗死（TOAST分型）占所有缺血性卒中的15.5%~39.6%，平均为30%［5］，腔隙性脑梗死占比可达42.3%［5，35］。我国高血压相关脑出血占所有自发性脑出血（包括原发性脑出血和继发性脑出血）的36.8%~54.9%，CAA相关脑出血约占11%~14.6%［22, 23, 24］，前者高于发达国家（约35%），而后者低于发达国家（约20%）［5，25］，提示可能与脑小血管病所致脑出血发病年龄在我国更年轻、在发达国家年龄更大相关［5］。我国老龄化的加速必将带来CAA相关脑出血的增加趋势。在预后方面，急性腔隙性脑梗死虽然病灶较小、短期预后较好，但长期预后与其他类型的卒中亚型并无明显差异。其3年复发率为20%，5年病死率为25%，常伴认知功能下降、痴呆及精神行为异常等［36］。高血压相关脑出血和CAA相关脑出血的3个月病死率分别为15.9%~33%和21.0%~23.1%［22, 23，25］，4年病死率分别为37.2%和54.0%［37］。此外，急性出血性脑小血管病复发风险高，CAA相关脑出血的年复发风险高于高血压相关脑出血（10.4%比1.6%）［37］。脑叶出血的年复发风险高于非脑叶出血（5%~14.3%比1.3%~2.9%）［38］。虽然目前对于怎样选用脑小血管病评价疗效的结局指标尚缺乏统一认识［4］，但对于急性脑小血管病，降低其发病和主要严重结局（死亡、残疾和痴呆等）应是预防和治疗的主要目标。
三、危险因素与病理机制
（一）危险因素
高龄、高血压、糖尿病、吸烟及高血脂等是急性脑小血管病的主要危险因素。与非腔隙性脑梗死（其他类型脑梗死）相比，高血压、糖尿病在急性腔隙性脑梗死患者中更常见［13，39, 40, 41, 42］，但也有报道，除心房纤颤和颈动脉狭窄相对较少之外，其他血管危险因素二者相似［43］。对急性脑微梗死的危险因素研究尚少。各种急性脑小血管病的危险因素比较见表1［2，13，32，39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63］。
在出血性脑小血管病患者中，高血压是高血压相关脑出血明确的危险因素［60］，但有研究发现在一些原发性深部出血而无高血压的患者中，也出现了相似于高血压性小血管病变的病理改变，因此，其发病机制需要更多研究。高龄、既往出血病史、载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等位基因与CAA相关脑出血发病风险增高相关［2，32］。高血压在CAA相关脑出血中的作用尚存争议。有研究发现脑叶出血（主要为CAA病变所致）者高血压比例显著高于非卒中者［60, 61, 62］。然而Ritter等［63］的尸检病理研究发现，血压未得到控制的比例在脑叶出血和非脑出血组（部分对照为脑梗死）无显著差异。由于上述研究对照组设置不一致，高血压在CAA相关脑出血中的作用还需更多研究进行探索。 （二）发病机制
1. 急性缺血性脑小血管病：对于急性缺血性脑小血管病发病机制的探讨经历了基于尸检病理解剖、危险因素推理、高分辨磁共振技术及现代分子病理研究等发展历程。20世纪60年代开始Fisher通过一系列仔细的尸体病理解剖研究［12, 13，64, 65, 66］，提出了“腔隙假说”，认为腔隙性脑梗死是由于40~900 μm穿通动脉（penetrating artery）闭塞导致脑组织缺血坏死所致，高血压所致的脂质玻璃样变（lipohyalinosis）是最重要的病理机制［67, 68］。1989年，Caplan以尸检血管病理学为基础，提出了穿支动脉口粥样硬化性疾病（branch atheromatous disease，BAD）的概念，认为动脉粥样硬化所致的穿支动脉口狭窄或闭塞也是导致腔隙性脑梗死的病理机制之一，表现为载体动脉粥样硬化斑块导致穿支动脉开口部狭窄或闭塞，载体动脉的粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口处及穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化3种病理形式［69］。尸检也证实小动脉硬化［70］和栓塞机制［12，64, 65］也参与了腔隙性脑梗死的发生。目前关于BAD是脑小血管病的发病机制之一或是一个独立疾病的认识尚不统一。长期以来因腔隙性脑梗死病情较轻很难开展尸检或活检，而在活体又难以无创性观察到脑小血管的管壁病理改变。因此，脑小血管病的发病机制常常只能基于血管危险因素和梗死灶影像特点来间接推测。早期研究发现，腔隙性脑梗死与皮质脑梗死危险因素无显著差异［41］，提示除传统认识的病理机制主要为小动脉玻璃样变以外，动脉粥样硬化可能也是腔隙性脑梗死的重要病理改变［41，69］。近期，Jiang等［71］利用全脑高分辨核磁技术研究也发现，动脉粥样硬化疾病是急性单发皮质下梗死患者的主要病因机制，并发现大脑中动脉的上壁斑块可导致相应豆纹动脉缩短及分支减少从而导致了急性皮质下梗死的发生，首次基于活体影像证实了Calplan基于尸检提出的“穿支动脉粥样硬化性疾病”的概念，并进一步研究发现豆纹动脉形态学变化联合脑深部白质病变有助于鉴别急性单发皮质下梗死病因机制的异质性［72］。超高场强7 T-MRI影像技术也证实豆纹动脉减少与腔隙性脑梗死或单发皮质下脑梗死的发生相关［73, 74］。高分辨磁共振血管壁成像及超高场强核磁技术对穿支动脉的显示为探讨急性腔隙性脑梗死的发病机制提供了新途径。精准的病因机制分型，是探索急性腔隙性脑梗死个体化治疗的基础。
现代分子病理学研究发现，内皮功能衰竭及血脑屏障破坏等在脑小血管病的发生中发挥了重要作用［75, 76, 77, 78］。针对分子血管病理的靶向治疗，改善血管内皮细胞功能障碍、修复血脑屏障的药物研究可能是未来脑小血管病治疗研究的关注点。微梗死的发病机制可能与小动脉闭塞［79］、微静脉病变［17］、脑低灌注［80］、心源性或动脉源性栓塞相关［79］。
2. 急性出血性脑小血管病：在高血压相关脑出血中，高龄及高血压等血管危险因素作用于深部灰质核团和深部白质的穿支动脉终末端，导致中膜平滑肌细胞减少、脂质透明变性和纤维素样坏死（即小动脉硬化）。近年发现，末端小动脉粥样硬化（微粥样硬化斑）及微小动脉瘤形成也可能是这类患者的病理改变。CAA的特征性病理改变为Aβ进行性沉积于软脑膜和大脑皮质表层的小-中动脉（直径<2 mm）、小动脉及毛细血管壁内，随着年龄增长而加重［2，32］。严重时，小动脉扩张并破裂出血［81］，病理检查显示发生出血的CAA患者年龄多大于70岁［32］。ApoE等位基因可导致脂质代谢异常从而促进Aβ沉积并改变沉积了Aβ的血管结构，引致小血管破裂出血［32］。
在持续高血压或其他危险因素及短期血压波动等因素的作用下，脑小血管病变持续进展突破阈值时，可导致血管闭塞缺血或破裂出血而发生急性临床事件［82］。血压的骤升更多引起出血事件，而缺血事件的血压波动相对平稳［83］。虽然高血压在CAA相关脑出血中的作用存在争议，但PROGRESS试验发现，降压治疗可以降低未来发生CAA相关脑出血的风险，提示高血压可能与CAA存在一定程度的因果或叠加关系［32］，但需要更多证据支持。
四、预防与治疗
目前，急性脑小血管病的治疗和预防总体与一般脑梗死或脑出血原则一致，可参照中国急性缺血性脑卒中急性期处理、一级预防、二级预防和脑出血指南［21，84, 85, 86］。基于急性脑小血管病病因和发病机制进行更加精准的个体化防治是未来的方向。在一级预防阶段，急性脑小血管病与各类卒中的预防原则一致。以下是对临床实践中急性期和二级预防中与急性脑小血管病相关的一些特殊问题的思考，值得进一步关注和研究（但目前尚未被指南推荐）。
1.静脉溶栓：对腔隙性脑梗死是否需要溶栓尚存争议，目前指南中的静脉溶栓选择没有对其进行排除。未来对于确定为与动脉粥样硬化或栓塞相关的急性腔隙性脑梗死，考虑静脉溶栓应该是合理的，但对于确定为与单纯脂质玻璃样变（小动脉硬化）相关的急性腔隙性脑梗死，特别是伴较多出血性脑小血管病标志物者，静脉溶栓的益处和致出血的风险需要进一步研究。但因目前临床很难准确区别小血管病变是由动脉粥样硬化还是脂质玻璃样变引起，故当前指南尚无特别推荐意见。探索在活体鉴别小血管病病理改变的方法对于精准选择可静脉溶栓的急性腔隙性脑梗死患者很有意义。
2.血压控制：目前对脑卒中急性期是否应积极降压仍存争议。对于高血压小动脉硬化引起的急性缺血性和出血性脑小血管病，积极降压治疗可能是更有效的措施。对于伴高血压的CAA相关脑出血患者，降压治疗也应重视但需更多研究。
3.他汀：对确定为动脉粥样硬化相关的急性腔隙性脑梗死或微梗死患者，长期强化他汀治疗是合理的，而对单纯小动脉硬化引起的急性缺血性脑小血管病，长期强化他汀治疗的合理性有待探讨。
4.双重抗血小板：目前双重抗血小板治疗的随机对照试验证据只限于对轻型脑梗死（NIHSS评分≤3分）在3周内进行。根据病理机制进行更长期双重抗血小板治疗的选择可能是合理的，例如对动脉粥样硬化相关的急性腔隙性脑梗死或微梗死患者，可考虑更长期的双重抗血小板治疗，而单纯小动脉硬化引起的急性缺血性脑小血管病，特别是伴有较多出血性脑小血管病标志物时，长期双重抗血小板治疗需要慎重，有待临床对照研究予以证实。
5.其他特异性治疗：针对脑小血管病机制的靶向治疗，如内皮素拮抗剂、神经营养因子、一氧化氮制剂、磷酸二酯酶3或5抑制剂、前列腺素类等药物［87, 88, 89］对急性缺血性脑小血管病的疗效和安全性需要进一步研究。
6.因为小动脉闭塞型脑梗死和脑出血患者的非急性脑小血管病标志物与卒中复发显著相关［90, 91, 92］，故在临床工作中，有条件时可对此类患者进行MRI 梯度回波序列-T2*或磁敏感加权成像检查，以明确非急性脑小血管病标志物的负担，从而更准确地对患者的复发风险进行分层［21］。
志谢 徐芒芒、姜帅和陶文丹等医生对完成本文的协助
参考文献略
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