作者：常书福
作者单位：复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海市放射与治疗( 介入治疗) 临床医学研究中心，国家放射与治疗临床医学研究中心，上海 200302
冠心病治疗方法日新月异，不断有新型药物进入临床。抗血小板药物是冠心病治疗的基础，但目前尚无新型药物能撼动阿司匹林和P2Y12受体抑制剂的地位。炎症与冠心病的发生发展息息相关，抗炎治疗初露曙光，仍需进一步深入探索。本文拟就冠心病药物治疗的进展进行总结，为临床实践提供新的视野。
冠心病；抗血小板；炎症
冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是危害人类健康最常见的心脏疾病，目前的治疗手段主要包括药物治疗和血运重建治疗。药物治疗包括缓解症状、抗缺血和预防心血管事件、改善预后药物。除了目前使用的常规药物外，有多种药物正在研发或上市中，本文拟简述目前药物治疗的进展。
1 缓解症状、抗缺血药物
目前最常使用的一线药物包括β受体阻滞剂、硝酸酯类药物和钙通道阻滞剂。β受体阻滞剂抑制心脏β肾上腺素能受体，减慢心率、减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量，且可以延长舒张期以增加心肌灌注。非二氢吡啶类药物钙通道阻滞剂作用和β受体阻滞剂相似，多用于β受体阻滞剂禁忌的患者; 二氢吡啶类药物钙通道阻滞剂对血管的选择性更高，更适合于合并高血压的患者。硝酸酯类药物内皮依赖性扩张外周血管和冠状动脉，降低心肌耗氧、增加心肌灌注。
二线药物包括曲美他嗪、尼可地尔、雷诺嗪、伊伐布雷定等药物。曲美他嗪主要通过抑制脂肪酸氧化，使细胞的氧化底物从脂肪酸变为葡萄糖，促进葡萄糖的利用，从而改善心肌对缺血的耐受性，缓解心绞痛。尼可地尔为烟酰胺的硝酸盐衍生物，除了有硝酸酯类药物特性外还具有独特的钾离子通道开放作用，扩张微小冠脉，增加冠脉血流，降低后负荷，保护心肌。雷诺嗪为脂肪酸氧化抑制剂，增加葡萄糖的氧化，国内目前并无产品上市。伊伐布雷定是选择性窦房结If通道阻滞剂，减慢心率延长心脏舒张期改善冠状动脉灌注、降低心肌氧耗，特别适用于不能耐受β受体阻滞剂、心率快的患者。目前尚无其他新型药物进入临床。
2 预防心血管事件、改善预后药物
▍ 2.1 抗栓药物
抗血小板药物是冠心病长期治疗、预防缺血事件的基石。抗血小板药物的靶点较多，目前一些有循证证据支持的药物被各国指南推荐。阿司匹林是目前临床公认的应用最广泛的抗血小板药物。阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶1，阻断血栓素A2形成，并且抑制G蛋白偶联的血栓素A2受体和前列腺素受体介导的血小板激活。另一类广泛应用的是P2Y12受体抑制剂。P2Y12受体主要参与二磷酸腺苷释放导致的瀑布效应，放大血小板活化反应，并通过抑制腺 苷酸环化酶的活性来放大和稳定聚集物，从而促进糖蛋白IIb / IIIa(glycoprotein IIb/IIIa，GP IIb/IIIa)活化; 同时，P2Y12受体激活还可以促进凝血酶的产生，激活凝血系统。目前临床广泛应用的P2Y12受体抑制剂包括前体药物氯吡格雷、普拉格雷和活性药物替格瑞洛、坎格雷洛、伊诺格雷等。急性冠脉综合征、冠脉支架植入术后、冠脉球囊扩张术后患者需联合使用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗。既往对于冠脉支架植入术后推荐常规12个月双联抗血小板治疗( 阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂)，目前很多研究在探索缩短或延长双抗时间，2022年美国最新冠脉血运重建指南建议根据稳定性冠心病患者术后DAPT评分平衡缺血、血栓风险和出血风险，考虑双抗时长。为减少出血风险，可缩短双联疗程至1个月，后改为P2Y12受体拮抗剂或阿司匹林单药抗血小板治疗; 而缺血风险高、出血风险小的患者可延长双联疗程。
国内还使用西洛他唑和吲哚布芬两种抗血小板药物。西洛他唑选择性抑制磷酸二酯酶III，使细胞内环磷酸腺苷水平升高，并抑制血栓素A2、二磷酸腺苷和5-羟色胺生成，发挥抗血小板和舒张血管作用。西洛他唑适用于下肢动脉粥样硬化闭塞患者，但亦可用于冠心病、支架内再狭窄患者抗血小板治疗，尽管指南尚未推荐。吲哚布芬不仅可以可逆性地抑制血小板环氧化酶1，使血栓素生成减少，还能够抑制二磷酸腺苷、肾上腺素和血小板活化因子，以及抑制胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集，因此可抗血小板聚集、降低血 小板的黏附性。吲哚布芬对胃刺激小，临床上多用于替代阿司匹林。GPIIb/IIIa与纤维蛋白原结合是多种因素引起血小板聚集不可缺少的最终共同通路，目前被美国批准使用的GP IIb/IIIa受体拮抗剂有3种静脉制剂: 阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班，临床上适用于急性冠脉综合征、高血栓负荷患者，静脉制剂也限制了其临床使用。
针对其他一些靶点的药物也在研制中。蛇毒抗血小板溶栓素agkisacutacin (商品名:安菲博肽)为一种新型的糖蛋白Ib靶向药物，抑制其与血管性假血友病因子相互作用，进而抑制血小板黏附、聚集，已在美国获批治疗血栓性血小板减少性紫癜。2021年公布了I期临床试验结果，静脉注射安菲博肽后，血小板聚集受抑制，但没有明显改变出血时间或凝血功能，抑制作用在停药后8 h内消失，仍需进一步临床研究证实。Ｒevacept是血小板糖蛋白VI竞争性拮抗剂，能有效结合胶原蛋白，阻断血小板聚集。糖蛋白VI在止血中起着次要的作用，Ｒevacept仅在血管损伤的局部阻断血小板的黏附、激活，并不影响循环血液中的血小板。研究发现接受冠脉介入治疗的稳定性缺血性心脏病患者，在标准抗栓治疗基础上加用Ｒevacept并不能减少心肌损伤，但对于需要快速抑制血小板的急性冠脉综合征患者，有适用的潜力。蛋白酶激活受体1拮抗剂可抑制凝血酶诱导的血小板聚集，从而抑制凝血过程，由于并不与其他凝血过程相冲突，因此出血风险较小。沃拉帕沙( vorapaxar)是蛋白酶激活受体1拮抗剂，已被批准用于心肌梗死或外周动脉疾病患者以降低血栓性心血管事件的发生。Atopaxar同样是蛋白酶激活受体1拮抗剂，但副作用大，已终止研发。PZ-128是一种新型的蛋白酶激活受体1拮抗剂，II期研究表明在标准抗栓基础上使用可减少冠脉介入患者心肌损伤。蛋白酶激活受体4拮抗剂亦有类似作用，但近3年并无新的进展。
急性ST段抬高型心肌梗死由于急性血栓形成导致冠脉急性闭塞，急性红血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解纤维蛋白(原) ，促进血栓的裂解，恢复冠脉血供。目前临床上使用的溶栓药物包括非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂，前者包括尿激酶、链激酶，效果一般，后者包括阿替普酶、尿激 酶原、瑞替普酶、替奈普酶，疗效明显，目前尚无新型溶栓药物进入临床阶段。抗凝药物对于急性冠脉综合征患者治疗不可或缺。肝素和低分子肝素通过间接抑制凝血酶的活性起抗凝作用，磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。比伐卢定是人工合成的水蛭素类似物，直接抑制凝血酶，目前临床上用于冠脉介入术中替代肝素抗凝。这些抗凝药物证据充分，临床上广泛应用。除此之外，口服抗凝药在冠心病中的应用也在研究中。除华法林外的新型口服抗凝药物包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班等)和直接凝血酶拮抗剂达比加群，目前只有小剂量利伐沙班可用于缺血高危冠心病患者的二级预防，其他新型口服抗凝药在冠心病中的应用还需进一步评估。
▍ 2.2 控制血脂药物
高胆固醇血症是冠脉内斑块形成的重要因素，降脂治疗开启了冠心病治疗的新时代。除了一些经典的药物外，随着针对其他靶点及反义核苷酸、小干扰RNA等技术的应用，新型药物层出不穷。
3 抗炎药物
炎症反应也是动脉粥样硬化发生发展的重要机制，但寻找抗炎治疗靶点的道路上并无重大突破。2017年发表的白介素( interleukin，IL) 1β单克隆抗体canakinumab的CANTOS研究首次证实了冠心病抗炎治疗的疗效，开创了冠心病抗炎治疗的新时代。其后发表于2018年的CIRT研究结果显示，在冠心病患者中应用甲氨蝶呤既没有降低C反应蛋白和IL-1β等炎症指标的水平，也未能降低临床心血管事件，给抗炎治疗铺上了阴霾。2019年发表的COLCOT研究首次证实秋水仙碱可显著降低近期心肌梗死患者发生缺血性心血管事件的风险。2020年的LoDoCo2研究在大样本人群中再次证实了秋水仙碱能够使慢性冠心病患者的主要心血管事件风险下降31% ，但同年发表的澳大利亚COPS研究发现秋水仙碱并不能改善急性冠脉综合征患者的预后。秋水仙碱历史悠久，临床多用于治疗痛风、心包炎等疾病，被白细胞大量摄取，影响微管蛋白结合，减少炎症因子释放，并改变晶体诱导的炎症活性。虽然秋水仙碱抗炎作用广泛，似乎是很有潜力的冠心病抗炎药物，但仍需大型临床研究进一步证实其安全性和有效性。2021年发表的ASSAIL-MI研究显示IL-6单克隆抗体tocilizumab可以显著改善ST段抬高心肌梗死患者的心肌挽救指数。Tocilizumab和canakinumab一样，仅单项研究证实其有效性，且单克隆抗体昂贵的价格限制了其临床应用，目前来看，IL单克隆抗体的应用前景尚不明朗，但为冠心病抗炎治疗增添了佐证。未来抗炎治疗必定会为冠心病治疗添砖加瓦，成为耀眼的明星。
抗血小板药物和降脂药物是冠心病长期治疗的基础药物，抗炎治疗初露曙光，新的治疗药物、方法不断问世必将更多地降低心血管风险，进一步改善预后，并改变临床实践。
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