导读
自然杀伤细胞（NK）作为一类免疫细胞，随机体衰老进程加快，其在我们体内进行肿瘤细胞和衰老细胞的清除能力大幅下降[1]。为继续维持NK细胞的细胞活性，参与细胞代谢和信号转导的重要枢纽——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，因此成为重点怀疑对象。
近日，山东大学联合齐鲁医院于肝病顶级刊物《Hepatology》发文，发现外源性NAD+不仅可有效激活NK细胞并维持细胞稳态，还能提高NK细胞的抗肿瘤活性[2]。
然而NAD+是通过什么途径激活NK细胞的？又是如何辅助增强NK细胞的抗肿瘤能力呢？
NK细胞拨云见日，背后之物果然是你（NAD+）
为确认激活NK细胞的背后之物究竟是否为NAD+，研究人员对小鼠脾脏进行促炎细胞因子IL-15的腹腔注射，诱导小鼠体内多器官炎症和细胞毒性，在诱发炎性衰老、激活NK细胞的同时，进行NAD+相关基因组富集分析。
研究发现，有4个NAD+代谢相关基因和两个合成NAD+的关键酶（Nampt和Nmrk1/2）的表达均显著上调，表现出对NK细胞激活过程的强烈反馈[2]，看来猜测的没错，一直在NK细胞背后默默维持其健康活性的功臣——就是NAD+！
NAD+不止激活，还具强效保护
在添加外源性NAD+诱导激活的NK细胞中，发现抑制细胞增殖发育的干扰蛋白IFN-γ、TNFα和穿孔素含量显著提高，看来添加的NAD+就像是给予NK细胞的多件有力武器，大大增加NK细胞对炎性细胞的清除强度。
除此之外，还发现加强后的NK细胞的增殖能力和活力也得到显著提高，且凋亡率下降。NAD+不愧为NK细胞背后最坚实的后盾，不仅能诱导刺激NK细胞进行清除工作，还能维护细胞功能和内部稳态。
图注：NAD+处理增加NK细胞稳态
补救合成，才是维持细胞代谢和线粒体稳态的关键
NAD+的合成分为三种不同途径：从头合成、Preiss-Handler途径和补救合成途径。通过对NK细胞进行为期16小时的饥饿处理后，发现给予NMN（NAD+的前体物质）能够通过补救合成途径，有效提升NAD+含量[2]。
研究人员进而在含有碎片化受损线粒体的NK细胞中，探究补充NMN的作用机制，发现NK细胞中编码线粒体电子传递复合物(ETC)蛋白的基因表达显著上调。看来补救合成途径通过改善受损线粒体的电子传递体系，提高ATP合成能力，进而维持NK细胞的线粒体稳态和细胞代谢水平[3]。
图注：NAD+可改善NK细胞的线粒体稳态和能量代谢
伴随衰老细胞的增多，我们的体内也会因炎症上调和免疫功能下降，导致正常细胞发生复制错误，从而诱导肿瘤细胞的出现[4]。为后续能够有效清除肿瘤细胞，NK细胞派出肿瘤细胞的复制部队——TINKs（肿瘤浸润NK细胞）提前试水。
研究人员对TINKs进行转录分析，发现与NAD+代谢相关的基因在TINKs细胞中呈负富集状态，看来在遭受肿瘤胁迫影响时，TINKs细胞中NAD+的合成途径受到显著抑制[2]。
肿瘤细胞是否与衰老细胞相似，也可以通过NMN的补充提高NK细胞的清除效率呢？于是对患有肝癌的小鼠模型和黑色素瘤小鼠模型中共同进行外源NMN补充，发现线粒体电子传递链和线粒体膜的最大杀手——ROS含量大幅降低，导致线粒体的代谢和合成途径得到显著提高，NK细胞活性随之增强，极大地提高对肿瘤的抵抗能力[2]。
图注：补充NMN可增强NK细胞的抗肿瘤活性
看来NK细胞活性确实在NMN的推动下，将后盾NAD+化为长矛，通过和清除炎性衰老细胞同样的方式，有力地抑制住了肿瘤的生长。
时光派点评
NK细胞自数十年前发现以来，其对衰亡细胞或肿瘤细胞的清除机制一直不为人知，此次通过模式生物和人体肿瘤细胞的实验，真正探明NK细胞冲锋陷阵英勇杀瘤的背后功臣——NAD+和其前体物质NMN。
然而NAD+的致癌/治癌效果一直为业界所争议，时光派会后续为您进行NAD+对癌症治疗多方效果的综合调研，与您共同讨论NAD+的致癌/治癌成效。
本文发表于《Hepatology》，题目为《NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-tumor immunity》。通讯作者为山东大学副教授Xiaohong Liang和齐鲁医院主治医师Li Tao，第一作者为Xiaowei Guo。本研究由国家重点研发计划项目(2018YFE0126500)、国家重点研发计划项目(2021YFC2300603)、国家自然科学基金资助项目（82171805、81970508、818300178、81874178)、山东大学多学科青年学者研究与创新团队项目（2020QNQT001)、泰山奖学金(tspd20181201)和山东自然科学重点基础研究项目(2020zd12)共同支持。
—— TIMEPIE ——
原文阅读
[1] Campbell, K. S., & Hasegawa, J. (2013). Natural killer cell biology: An update and future directions. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 132(3), 536–544. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.07.006
[2] Guo, X., Tan, S., Wang, T., Sun, R., Li, S., Tian, P., Li, M., Wang, Y., Zhang, Y., Yan, Y., Dong, Z., Yan, L., Yue, X., Wu, Z., Li, C., Yamagata, K., Gao, L., Ma, C., Li, T., & Liang, X. (2022). NAD + salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti‐tumor immunity. Hepatology. https://doi.org/10.1002/hep.32658
[3] Ip, W. K. E., Hoshi, N., Shouval, D. S., Snapper, S., & Medzhitov, R. (2017). Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science, 356(6337), 513–519. https://doi.org/10.1126/science.aal3535
[4] Poznanski, S. M., Singh, K., Ritchie, T. M., Aguiar, J. A., Fan, I. Y., Portillo, A. L., Rojas, E. A., Vahedi, F., El-Sayes, A., Xing, S., Butcher, M., Lu, Y., Doxey, A. C., Schertzer, J. D., Hirte, H. W., & Ashkar, A. A. (2021). Metabolic flexibility determines human NK cell functional fate in the tumor microenvironment. Cell Metabolism, 33(6), 1205–1220.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.023
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