二甲双胍、卡格列净、阿卡波糖……这些原本用于治疗糖尿病的药物近年来被频频证实有着抗衰延寿作用，其中尤为突出的便是二甲双胍。丰富的实验证据、良好的安全性以及亲民的价格使二甲双胍长期以来备受大家宠爱，被亲切地称为“胍胍”。
呱呱？不，是“胍胍”
既然备受关注，胍胍必不辜负！最近，一篇发表于衰老领域权威期刊Aging Cell的论文引发热议，该论文首次于人体临床试验中，揭示了二甲双胍对于长期卧床的非糖尿病老年人肌肉萎缩的缓解作用[1]。
从服务于糖尿病患者的“老手艺”——降糖作用，到针对健康人群的激活AMPK、“模拟热量限制”作用[2]，再到对于长期卧床老人的殷切关怀，二甲双胍仿佛“天降神药”，令人想穿越回三百多年前它从天然草药山羊豆中被发掘的那个雨夜（不是），对这种神奇的法国丁香拜上一拜。
图注：山羊豆，又名法国丁香
在本文开头提到的临床试验是一项双盲、安慰剂对照研究。将20位健康老年人平均分为2组，分别服用二甲双胍和安慰剂，并在特定时点进行肌肉活检。经过5天卧床休息、1周下床活动后，2组老人的大腿肌肉发生了怎样的变化呢？
图注：临床试验流程。Muscle Biopsy: 肌肉活检，即使用针吸法少量抽取肌肉样本
将抽取出来的肌肉样本放在显微镜下观察，研究者发现：二甲双胍组的肌纤维状况与安慰剂组有很大不同。在安慰剂组，长时间卧床休息使老年人肌肉萎缩，特别体现为，与耐力相关且在肌组织中占比较高的慢肌纤维MyHCⅠ（肌球蛋白重链Ⅰ）的萎缩。
在对于这种肌纤维的直径测定中，研究者发现，卧床5天后，老年人大腿肌肉中直径更小的慢肌纤维比例增多、直径更大的慢肌纤维比例减少，也就是说，慢肌纤维变得更细了。
而服用二甲双胍后，粗细慢肌纤维的比例变化则正相反，整体呈加粗的趋势。这说明作为“健步如飞”的基础，二甲双胍首先能让老年人的肌肉“鼓起来”。
图注：干预后（POST）与干预前（PRE）的肌纤维直径差值，二甲双胍组粗纤维（直径＞5000-＜7000μm2）增多。Placebo: 安慰剂；Metformin: 二甲双胍
对肌肉样本进行RNA测序，发现二甲双胍减少了肌组织中的胶原沉积，降低了衰老相关分泌表型（SASP）和炎症相关细胞因子转录水平，而这些指标均与肌肉衰老的特征之一——肌肉纤维化有关，二甲双胍的干预降低了肌肉纤维化的可能性，继而提升肌肉力量。
图注：反映卧床恢复后的肌组织衰老相关分泌表型（SASP）及炎症细胞因子转录水平的热图。红色表示转录水平更高，蓝色表示更低
二甲双胍延缓了肌肉衰老，那么能否促进肌肉再生呢？也有可能！肌组织中的纤维脂肪祖细胞（FAPs）与肌肉再生密切相关，通过对衰老标志物β-半乳糖苷酶的检测，研究者发现二甲双胍能够显著缓解FAPs细胞的衰老，把衰老死亡的肌肉细胞补回来！
图注：在卧床休息后和恢复活动后，肌组织中FAPs的衰老标志物SA-β-galactosidase（β-半乳糖苷酶）水平对比
其实，二甲双胍延缓肌肉衰老并非仅有这一孤证。在此前的小鼠实验中，有二甲双胍对肌少症导致的肌无力具有改善作用的证据[9]，还有它与亮氨酸联用预防肌肉废用性萎缩的研究先例[10]。
那么，胍胍能否使卧床老人从卧病不起到健步如飞？目前还需要更多临床试验的证实，就让我们期待这一天的到来。
对于肌肉衰老的研究，学界从未停止，但却迟迟不能引起公众关注。人们时常觉得，随着衰老而来的肌肉老化、虚弱易跌倒是不可逆转的自然规律，除了趁着还年轻时多锻炼身体，我们无计可施。但是，近几年针对肌肉衰老的许多研究却在慢慢否认这一点，“逆转肌肉衰老”逐渐成为可能。
除了在该领域崭露头角的胍胍，还有这些抗衰物质能帮助你“老当益壮”。
雷帕霉素和热量限制
与二甲双胍同样作为明星抗衰单品，雷帕霉素在延缓肌肉衰老方面的作用也不容忽视。一篇发表于Nature子刊的文献详细阐述了热量限制与雷帕霉素联用在延缓肌肉衰老方面的独特和累加作用[3]。
结果表明，热量限制有利于保留衰老肌肉功能，而雷帕霉素能够提高衰老肌肉的质量，两者的作用相互补充、相互叠加，对于全身肌肉功能和代谢，以及改善肌肉的功能特性和分子特征产生积极影响。
Klotho
除了热量限制相关的方法，我们还可能通过增加“长寿蛋白”来延缓肌肉衰老。
肌肉衰老通常伴随着肌肉再生能力的丧失，一项发表于Nature子刊的研究显示，“长寿蛋白”Klotho水平的下降与衰老过程中肌肉再生能力的损害密切相关[4]。年轻血清的细胞外囊泡能够诱导衰老细胞分泌Klotho，促进肌纤维再生[5]。
肠道微生物
与此同时，看似与肌肉毫不相关的肠道微生物，也能在延缓肌肉衰老中尽一份力[6]。
一项研究将马拉松运动员粪便中的韦荣球菌移植到小鼠体内，发现小鼠在跑步机上运动到力竭的时长显著增加[7]。随着研究证据逐渐丰富，科学家提出了“肠道-肌肉轴”的概念，在肌肉萎缩的治疗中，对于肠道微生物的调节同样能发挥奇效[8]。
时光派点评
人体是一个精密的系统，看似无关的细微调节便可“牵一发而动全身”。在百花齐放的抗衰延寿科研证据中，二甲双胍是浓墨重彩的一笔，期待万众瞩目的二甲双胍大型抗衰老临床试验TAME能够早日顺利实施，“驯服”衰老，还看胍胍！
最后，派派还是要提醒大家，胍胍虽好，但用药需谨慎，以医嘱为准哦~
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Petrocelli, J. J., McKenzie, A. I., de Hart, N. M. M. P., Reidy, P. T., Mahmassani, Z. S., Keeble, A. R., Kaput, K. L., Wahl, M. P., Rondina, M. T., Marcus, R. L., Welt, C. K., Holland, W. L., Funai, K., Fry, C. S., & Drummond, M. J. (2023). Disuse-induced muscle fibrosis, cellular senescence, and senescence-associated secretory phenotype in older adults are alleviated during re-ambulation with metformin pre-treatment. Aging cell, e13936. Advance online publication. doi: 10.1111/acel.13936
[2] Ma, T., Tian, X., Zhang, B., Li, M., Wang, Y., Yang, C., Wu, J., Wei, X., Qu, Q., Yu, Y., Long, S., Feng, J. W., Li, C., Zhang, C., Xie, C., Wu, Y., Xu, Z., Chen, J., Yu, Y., Huang, X., … Lin, S. C. (2022). Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature, 603(7899), 159–165. doi: 10.1038/s41586-022-04431-8
[3] Ham, D., Börsch, A., Chojnowska, K., Lin, S., Leuchtmann, A., & Ham, A. et al. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature Communications, 13(1). doi: 10.1038/s41467-022-29714-6
[4] Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S. N., Cheikhi, A., Winter, L. L., Vo, N. V., Stolz, D., Roginskaya, V., Tang, W. Y., St Croix, C., Sanders, L. H., Franti, M., Van Houten, B., Rando, T. A., Barchowsky, A., & Ambrosio, F. (2018). Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nature communications, 9(1), 4859. doi: 10.1038/s41467-018-07253-3
[5] Sahu, A., Clemens, Z. J., Shinde, S. N., Sivakumar, S., Pius, A., Bhatia, A., Picciolini, S., Carlomagno, C., Gualerzi, A., Bedoni, M., Van Houten, B., Lovalekar, M., Fitz, N. F., Lefterov, I., Barchowsky, A., Koldamova, R., & Ambrosio, F. (2021). Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nature aging, 1(12), 1148–1161. doi：10.1038/s43587-021-00143-2
[6] Agostini, D., Gervasi, M., Ferrini, F., Bartolacci, A., Stranieri, A., & Piccoli, G. et al. (2023). An Integrated Approach to Skeletal Muscle Health in Aging. Nutrients, 15(8), 1802. doi: 10.3390/nu15081802
[7] Scheiman, J., Luber, J. M., Chavkin, T. A., MacDonald, T., Tung, A., Pham, L. D., Wibowo, M. C., Wurth, R. C., Punthambaker, S., Tierney, B. T., Yang, Z., Hattab, M. W., Avila-Pacheco, J., Clish, C. B., Lessard, S., Church, G. M., & Kostic, A. D. (2019). Meta-omics analysis of elite athletes identifies a performance-enhancing microbe that functions via lactate metabolism. Nature medicine, 25(7), 1104–1109. doi: 10.1038/s41591-019-0485-4
[8] Bindels, L. B., & Delzenne, N. M. (2013). Muscle wasting: the gut microbiota as a new therapeutic target?. The international journal of biochemistry & cell biology, 45(10), 2186–2190. doi: 10.1016/j.biocel.2013.06.021
[9]Lyu, Q., Wen, Y., He, B., Zhang, X., Chen, J., Sun, Y., Zhao, Y., Xu, L., Xiao, Q., & Deng, H. (2022). The ameliorating effects of metformin on disarrangement ongoing in gastrocnemius muscle of sarcopenic and obese sarcopenic mice. Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1868(11), 166508. doi: 10.1016/j.bbadis.2022.166508
[10]Petrocelli, J. J., Mahmassani, Z. S., Fix, D. K., Montgomery, J. A., Reidy, P. T., McKenzie, A. I., de Hart, N. M., Ferrara, P. J., Kelley, J. J., Eshima, H., Funai, K., & Drummond, M. J. (2021). Metformin and leucine increase satellite cells and collagen remodeling during disuse and recovery in aged muscle. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 35(9), e21862. doi: 10.1096/fj.202100883R
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