喜欢吃臭豆腐、螺蛳粉吗？爱者恨不得顿顿吃，恨者闻都闻不得，作为美食界的“异类”，它们泾渭分明地同时拥有大批追捧和嫌恶。但没想到吧，抗衰界也有这样的物质！
它臭名昭著，是不少工业事故、自杀事件甚至恐怖袭击的罪魁祸首[1]；
它有着标志性的臭味，让人避之不及，以至于被用作警示气；
高浓度的它，一个照面就能给人以重创，甚至夺人性命[2]；
……
但是近日，一项发表在知名期刊《PNAS》上的研究表示，这种物质能延寿30%！并带来诸多健康好处，促进健康衰老。能“自夸”抗衰界爱马仕的物质一抓一大把，但这种抗衰界“螺蛳粉”绝对能让你眼前一亮[3]！
有特殊气味的气体自然界里不在少数，但是如果说这是一种臭鸡蛋味气体，那很多人一定恍然大悟：哦！你说的原来是硫化氢啊，我知道，天然气里的那个！
没错，本文的主角的确是硫化氢，但是大家可能对它知之甚少。
硫化氢，无色、有毒、易燃，但却可能是我们生活的这个地球的“生命初始股”，在生命起源和真核细胞最早发育过程中似乎都发挥着不小的作用，时至今日，硫化氢还在搭乘着彗星和陨石源源不断地来到地球上[4]。
图注：地球原始大气中富含硫化氢，故也可能促进了生命起源
当然，地球上也有大量的自产硫化氢，存在于火山、热泉等，与丰富能源伴生。因此，它也是石油、天然气等行业里，因为气体暴露造成死亡的主要原因之一[1]。
当暴露于较低浓度（10-500ppm）时，硫化氢会导致各种呼吸道症状，从轻症的鼻炎到重症的呼吸衰竭；当暴露于较高浓度（500-1000ppm）时，就会立即致命，造成神经、心血管、肾脏、肝脏和血液系统暂时或永久性紊乱[2]。
图注：硫化氢致人死亡的案例时有发生
如此危险的“杀人气体”为何能得抗衰研究者青眼？其实硫化氢虽然危险，但我们的身体又必须产出硫化氢，也就是说，我们实际上正在与硫化氢共存。
硫化氢合成酶广泛存在于大脑、肝脏、关节等全身组织器官，肠道菌群和血液里的红细胞也在恒定产出硫化氢。这些硫化氢作为内源性生物介质，正在作为一种“主要代谢调节剂”，并大有用处[4]。本项研究所探索的，正是它鲜少涉足的领域——抗衰延寿。
直接吸硫化氢，哪怕是医疗用的低浓度硫化氢，都会刺激眼睛和呼吸道黏膜诱发损伤[4]，所以研究者们开发出了能在人体中缓慢释放的硫化氢供体，其中有机硫化氢供体能有效减少副作用和毒性，已被用于多种疾病的治疗。
本文中正是采用了两种有机硫化氢供体提供硫化氢，一种是在之前的研究中身经百战的经典选手GYY4137[5]，另一种是能特异性靶向线粒体的智能选手AP39。
图注：常用有机硫化氢供体——GYY4139
用这两种硫化氢供体处理幼年线虫，研究者们发现了惊人的延寿效果。
在100μM的GYY4137的作用下，线虫的寿命延长了20%；另一位选手也不甘示弱，因为特异性靶向线粒体而不影响其他结构，研究者只用了GYY4137的1‰浓度——100nM的AP39，就实现了30%的更高效延寿效果。看来，在抗衰界也讲究“集中一点，登峰造极”。
图注：两种硫化氢供体干预后，线虫寿命分别延长了30%和20%
只延长寿命还不够，研究者们继续去探索了硫化氢对线虫健康状况的影响。
运动能力
对于普通的线虫来说，青春活力是短暂的，成年后第4天它们的运动能力就达到巅峰，然后到第16天降至最低。但是在硫化氢供体的作用下，GYY4137能让线虫的健康运动维持到成年后12天，而AP39能维持到成年后16天！别的线虫奄奄一息，实验线虫还“健步如飞”。
从肌肉力量的角度看，AP39也能在成年后第10天，让普通线虫日渐衰弱的力量再充值20%，帮它们成为一众同龄线虫里最强壮的那一个。
图注：硫化氢供体作用下，线虫运动能力的变化
线粒体功能的改善
既然是选择了一种专门靶向线粒体的硫化氢供体，那自然是要看看它对线粒体是不是有独特的维护能力。
随着年龄的增长，普通线虫体内的线粒体会逐渐破碎化，碎了的线粒体自然难以承担正常的代谢功能，就会影响到线虫的健康衰老。
普通线虫在成年第2天，线粒体破碎化开始大幅增加，完好线粒体只剩21%；但AP39影响下，第4天线虫身体里还几乎都是完好的线粒体，破碎化情况到第14天才大规模出现；GYY4137作用下，也是成年后8-12天才会出现线粒体大范围破碎。
图注：两种硫化氢供体作用下，对线虫线粒体的影响
研究者们还检测了和线粒体健康息息相关的柠檬酸合酶活性，GYY4137未能改善柠檬酸合酶活性，但AP39可以，线粒体好了，线虫自然更健康。
已经验证了硫化氢的确能抗衰延寿，研究者们接下去就去探索了硫化氢带来抗衰延寿效果的可能原理。他们先从已知的信息入手，去检查了硫化氢合成酶和代谢酶。
虽然他们给线虫延寿用的是外源的硫化氢，合成酶合成的是内源硫化氢，两者好像完全不相关，但如果人为降低线虫体内的硫化氢合成酶，外源硫化氢带来的抗衰延寿作用也会大打折扣；代谢酶的影响就更直观了，硫化氢在生物体内浓度稍高都会临阵倒戈，所以人为降低线虫体内的硫化氢代谢酶表达，也会减少外源硫化氢带来的好处。
图注：左上为合成酶表达降低的影响，左下为代谢酶表达降低的影响，右为DAF16表达降低的影响，均使线虫折寿
除了硫化氢合成代谢的相关酶，其他一些经典抗衰相关通路，如长寿基因FOXO（在线虫里叫DAF-16）等也能对硫化氢抗衰延寿过程产生影响。
机制研究进行得如火如荼，但研究者们发现了一件奇怪的事情：
当研究者们从L1幼虫时期开始给药，线虫们纷纷延寿高达30%，但如果推迟到成年后才开始给药，不管是第0天、第2天或是第4天，就一点延寿效果都没有了！
相反，研究者检测了线虫体内的与衰老相关的关键基因表达（细胞骨架蛋白、一般代谢等），却发现，这些基因表达只能被成年期投放的硫化氢改善，而幼虫期干预就不行。
图注：幼虫期干预能延寿，成年期干预能延健康
良好环境中，幼虫期线虫约10小时蜕一次皮，根据蜕皮次数可分为L1-L4，L4蜕皮完成后正式成年[6]。也就是说，L1幼虫和成年幼虫之间，寿命也只相差了30-40小时，不足2天。
但也就是间隔着短短2天不到的寿命差距，在幼虫期用硫化氢干预能延长寿命但无法延长健康寿命，而在成年期干预能延长健康寿命但无法延长寿命，只能说，在生命的某一阶段干预，总能得到点什么。
图注：线虫的一生
对此研究者们并没能给出明确的解释，但是这种“幸福二选一”的情况也并非是硫化氢专利，之前也有研究表明，饮食限制延长了小鼠寿命但缩短其健康期，甚至有学者据此提出“以牺牲健康寿命为代价延长寿命”的猜想[7]。
具体为什么会出现这种现象、该如何做到“全都要”，还得靠未来的研究解决。
小气到只能从长度和质量中选一个也好，不同的供体之间效果存在差异也好，总归是证明了硫化氢这种毒气在帮助线虫更健康、更长寿。
在之前的研究中，虽然没有抗衰延寿，但人们也已经摸索出了硫化氢的其他应用潜力：治疗动脉和肺动脉高压、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、心力衰竭、消化性溃疡病、急性和慢性炎症性疾病、帕金森病和阿尔茨海默病以及勃起功能障碍等[4]。
图注：如果在医院诊疗室里闻到了微弱的臭鸡蛋味，不要惊慌，也不要举报
但想要将硫化氢发挥更大的作用，或许不在于探索硫化氢小小身体里蕴含的更大能量，而在于解决它随时可能倒戈，反过来伤害人类的问题。
健康人类和动物体内循环中的硫化氢生理浓度约为10-100μM，外源医疗补充硫化氢也通常在10-300μM的浓度范围内[4]，但是它的毒性浓度和生理浓度实在贴得太近：因为硫化氢死亡的小鼠的大脑、肝脏和肾脏中，硫化氢也只分别增加了57%、18%和64%[8]。
日常生活中最容易接触到的硫化氢来源是燃气灶，所以人类到底能不能和燃气和平共处？甚至从燃气灶里得到一点点延寿好处？
2018年我国颁布了新的燃气指标，其中规定了硫化氢的含量标准。一类二类都是民用燃气，其中硫化氢含量最多不超过20mg/m3，也就是最高浓度只有0.5865μM，既达不到有效浓度更达不到毒性标准（毕竟燃气里的硫化氢不能特异靶向线粒体）[9]。
图注：GB17820-2018代表的是现在燃气中的硫化氢含量
而且除了唯一有特殊气味的硫化氢，燃气中的甲烷泄漏积累会造成缺氧窒息、火灾风险，还可能带来有毒的其他杂质如一氧化碳等。
因此，即使想要尝试硫化氢抗衰，也不能盲目利用煤气灶。派派私以为，不如寄希望于硫化氢抗衰研究。说不定在不久的将来，硫化氢也能“光明正大”位列抗衰物质呢？
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Ng, P. C., Hendry-Hofer, T. B., Witeof, A. E., Brenner, M., Mahon, S. B., Boss, G. R., Haouzi, P., & Bebarta, V. S. (2019). Hydrogen Sulfide Toxicity: Mechanism of Action, Clinical Presentation, and Countermeasure Development. Journal of medical toxicology : official journal of the American College of Medical Toxicology, 15(4), 287–294. https://doi.org/10.1007/s13181-019-00710-5
[2] Doujaiji, B., & Al-Tawfiq, J. A. (2010). Hydrogen sulfide exposure in an adult male. Annals of Saudi medicine, 30(1), 76–80. https://doi.org/10.4103/0256-4947.59379
[3] Vintila, A. R., Slade, L., Cooke, M., Willis, C. R. G., Torregrossa, R., Rahman, M., Anupom, T., Vanapalli, S. A., Gaffney, C. J., Gharahdaghi, N., Szabo, C., Szewczyk, N. J., Whiteman, M., & Etheridge, T. (2023). Mitochondrial sulfide promotes life span and health span through distinct mechanisms in developing versus adult treated Caenorhabditis elegans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120(32), e2216141120. https://doi.org/10.1073/pnas.2216141120
[4] di Masi, A., & Ascenzi, P. (2013). H2S: a 'double face' molecule in health and disease. BioFactors (Oxford, England), 39(2), 186–196. https://doi.org/10.1002/biof.1061
[5] Li, L., Whiteman, M., Guan, Y. Y., Neo, K. L., Cheng, Y., Lee, S. W., Zhao, Y., Baskar, R., Tan, C. H., & Moore, P. K. (2008). Characterization of a novel, water-soluble hydrogen sulfide-releasing molecule (GYY4137): new insights into the biology of hydrogen sulfide. Circulation, 117(18), 2351–2360. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.753467
[6] Filina, O., Demirbas, B., Haagmans, R., & van Zon, J. S. (2022). Temporal scaling in C. elegans larval development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(11), e2123110119. https://doi.org/10.1073/pnas.2123110119
[7] Bansal, A., Zhu, L. J., Yen, K., & Tissenbaum, H. A. (2015). Uncoupling lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans longevity mutants. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(3), E277–E286. https://doi.org/10.1073/pnas.1412192112
[8] Mitchell, T. W., Savage, J. C., & Gould, D. H. (1993). High-performance liquid chromatography detection of sulfide in tissues from sulfide-treated mice. Journal of applied toxicology : JAT, 13(6), 389–394. https://doi.org/10.1002/jat.2550130605
[9] 邹伟. (2019). 天然气质量要求新标准GB17820-2018研究. 计量与测试技术,11:36-39. DOI:10.15988/j.cnki.1004-6941.2019.11.011.
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