「神药」二甲双胍又有新发现！哈佛学者揭示二甲双胍延长寿命的全新机制

导读

二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的一线药物，也是全世界最常用的口服降糖药物。人类流行病学研究表明，二甲双胍的使用与癌症发病率下降之间存在关联。此外，二甲双胍还可以延长无脊椎动物和脊椎动物的寿命。然而，人们对二甲双胍促进健康的分子途径仍未完全了解。

前期有研究发现，二甲双胍介导的秀丽隐杆线虫寿命延长需要 mTORC1 的抑制。此外，促进长寿的转录因子 SKN-1/Nrf 也是双胍介导的寿命延长所必需的。不过，这些二甲双胍长寿反应元素之间的关系以及它们在双胍类生物反应中的层次结构仍不清楚。因此，二甲双胍对健康产生有益影响的机制可能是交互且复杂的。

醚脂质，细胞膜的主要结构成分，参与了膜流动性的维持和脂筏的形成，这些对促进膜融合和细胞信号传导很重要。醚脂类在细胞分化调节中有广泛的作用，并且可通过其作为抗氧化剂的作用来减少氧化应激。因此，目前将醚脂水平的改变与人类衰老和寿命联系起来的证据是存在的，但对衰老和长寿的重要性还没有完全被解析。

2023 年 8 月 22 日，麻省总医院等单位的研究团队中 eLife 发表了题为 Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans 的文章。在这项研究中，他们发现二甲双胍通过刺激人体产生称为醚脂质的分子来促进长寿，并阐明了醚脂生物合成机制可作为一个新的促进健康衰老的治疗靶标。

图片来源：eLife

主要研究内容

负责醚脂类生物合成的基因对双胍诱导的寿命延长是必要的

为了确定二甲双胍及其姊妹药物苯乙双胍（均属于双胍类药物）延长寿命所需的基因，该团队利用模式生物线虫，无偏颇筛选了近 1000 个基因，以确定真正发挥作用的基因，最终发现了 fard-1 和 acl-7，这是醚脂类生物合成所必需的。

后续的实验发现，fard-1 和 acl-7 或 ads-1 基因功能的丢失，可以显著消除二甲双胍和双胍类药物诱导的寿命延长，证实了这些突变通过损害醚脂合成能力而对二甲双胍产生抗性。

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双胍诱导醚脂水平的变化

为了研究双胍对高水平醚类脂质的影响，他们使用了气相色谱-质谱（GC- MS）进行了分析。通过 GC- MS，他们发现 fard-1 突变体与野生型对照相比缺乏含 18-碳的脂肪醇衍生物（二甲缩醛, DMAs）和存在硬脂酸酯的积累。

此外，与对照相比，经双胍处理的野生型蠕虫的 DMA 显著增加，而经药物处理的 fard-1 突变型蠕虫则没有明显增加。相比之下，在经双胍处理的野生型蠕虫中，硬脂酸的相对比例并没有增加，这表明硬脂酸酯被用来生产醚脂。双胍的处理导致了秀丽隐杆线虫烯基醚脂水平的整体增加。

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脂肪酸延长酶和去饱和酶是双胍介导寿命延长的积极效应

大多数成熟的醚脂质在 sn-2 位置含有通过酯键连接的脂肪酸。在秀丽隐杆线虫中，结合在醚脂质中的大多数脂肪酸主要是通过脂肪酸去饱和酶和脂肪酸延长酶内源性合成的。因此，研究人员猜测去饱和酶和延长酶中的一部分可能在机制上促进双胍介导的寿命延长。

事实上，与空载体对照相比，在经过双胍处理的线虫中，敲除两种脂肪酸去饱和酶和两种脂肪酸延长酶，会减弱双胍对线虫寿命的刺激作用。值得注意的是，这四个基因都有助于产生长度为 18~20 个碳的脂肪酸。这些结果表明，特定的脂肪酸去饱和酶和延长酶可能通过长脂肪酸和多不饱和脂肪酸对醚脂质的合成有贡献，并促进双胍介导的寿命延长。

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fard-1 的过表达足以促进寿命延长

为了确定刺激脂类生物合成是否足以延长寿命，他们过表达了线虫唯一的脂肪酸还原酶 fard-1。结果发现，仅仅过表达 fard-1 就能显著延长寿命。为了证实过表达 fard-1 的寿命延长依赖于醚脂合成，他们在 fard-1 过表达的情况下敲低了 fard-1、acl-7 和 ads-1。正如预期的那样，三种醚脂生物合成酶的下调显著抑制了 fard-1 过表达所导致的寿命延长。

为了确定归因于 fard-1 过表达的寿命延长是否与双胍介导的寿命具有遗传依赖关系，他们在 fard-1 过表达的背景下独立敲掉了 SKN-1/Nrf、aak- 2/AMPK 和 daf-16/FoxO。结果表明，fard-1 过表达引起的寿命延长被这三个基因敲低所抑制，表明其机制与双胍介导的寿命延长相似，但不完全相同。总的来说，这些结果支持了这样一个观点，即在多种多样的长寿模式中，醚脂是一个重要的需求，进一步说明 fard-1 过表达在促进秀丽隐杆线虫寿命延长的作用。

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醚脂类生物合成机制在应激反应转录因子的上游运行

该团队前期的研究结果表明，营养和应激反应转录因子 SKN-1/Nrf 的功能增加会促使年龄相关的体脂肪消耗（Age-dependent, somatic depletion of fat, Asdf）。结合上述研究结果，他们推测双胍可能以 SKN-1 依赖的方式激活代谢应激防御，从而延长寿命。他们发现双胍治疗在成年第 3 天就可产生 Asdf，这是一种类似于功能突变体 SKN-1 增加的非加性表型。

不过，三种醚脂类生物合成基因中任何一种的功能缺失都可完全阻止双胍介导的 Asdf 表型，这表明醚脂类在机制上将双胍与促进 SKN-1 依赖的促长寿代谢防御联系起来。总的来说，这些数据表明，醚脂质将双胍与代谢应激防御的激活和 SKN-1 下游的寿命延长联系了起来。

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结语

综上所述，在该研究中，他们发现醚脂类生物合成是二甲双胍在线虫中促进长寿的关键环节。

他们的研究结果表明，双胍通过直接作用于线虫体内，刺激醚脂质的生物合成，从而促进寿命延长。机制层面，他们发现，在保守的转录因子 SKN-1/Nrf 下游，醚脂是激活长寿促进代谢应激防御所必需的。此外，研究结果还表明，通过 fard-1 过表达的醚脂质调节也足以促进长寿。该研究还支持了一种令人兴奋的可能性，即从药理学甚至饮食上调节乙醚脂质可能为衰老和衰老相关疾病提供一个新的潜在治疗靶点。

本研究通讯作者 Alexander A Soukas 教授说到：「我们的研究表明，促进醚类脂质生物合成是促进健康衰老的一种新的治疗靶点。这表明促进醚类脂质合成的饮食或药物干预可能有一天会成为治疗衰老和衰老相关疾病的一种策略。」

不过，Alexander A Soukas 教授还指出，未来需要在哺乳动物模型（如人类细胞和小鼠）中进行更加深入的研究，包括流行病学观察和严格的临床试验，以确定促进乙醚脂质合成以促进人类健康和寿命的可行性。