9月17日,首都医科大学北京脑重大疾病研究院刘磊教授团队在《The Journal of Clinical Investigation》(5年IF:13.685)上在线发表题为“Enhancing glycolysis attenuates Parkinson's disease progression in models and clinical databases”的论文。该研究发现了临床常用于前列腺肥大治疗的药物特拉唑嗪具有减缓、甚至逆转帕金森病的作用,并深入揭示了其作用机制。首都医科大学宣武医院/北京脑重大疾病研究院博士研究生蔡荣为第一作者,美国爱荷华大学Michael J. Welsh教授和北京脑重大疾病研究院刘磊教授为共同通讯作者。
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帕金森病(PD)是一种多巴胺神经元损伤介导的、不可逆的神经退行性病变,目前临床上只能通过左旋多巴缓解疾病症状,但如何缓解疾病进程尚无良策。近期研究表明,线粒体功能异常与帕金森病的发生发展密切相关,尤其是多巴胺神经元对线粒体代谢的依赖程度远高于其它类型细胞,对线粒体损伤更为敏感,因而如何改善多巴胺神经元的线粒体代谢从而延缓PD进程是当前研究的热点和焦点问题。
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图示:遗传突变、环境毒素和老龄化皆可抑制糖代谢和线粒体呼吸,这是导致PD发生的重要因素。特拉唑嗪作用于磷酸甘油激酶PGK1,增加丙酮酸;丙酮酸进入线粒体,使其代谢活动增加,从而为细胞提供更多ATP,抑制神经退行性病变发展。
特拉唑嗪是一种α1肾上腺素受体抑制剂,目前用于高血压及前列腺肥大临床治疗。2015年,刘磊教授团队发现特拉唑嗪可作用于磷酸甘油激酶(PGK1)抑制细胞凋亡(发表于《Nature Chemical Biology》,2015)。该研究中刘磊教授团队提出假说:特拉唑嗪作用于PGK1,使糖酵解过程中丙酮酸水平增加,激活线粒体三羧酸循环,从而提供更多ATP,可有效预防或治疗PD。
为验证上述假说,刘磊教授课题组采用了9种PD相关细胞及动物模型,均证明特拉唑嗪具有抑制多巴胺神经元死亡、恢复其生理功能的作用。然而,动物模型上的结果能否在患者体内得到证实?刘磊教授团队与美国爱荷华大学的临床团队合作挖掘了PD相关的PPMI数据库,结果显示,服用特拉唑嗪治疗前列腺肥大的PD患者与服用不影响磷酸甘油激酶的药物——坦索罗辛(tamsulosin)的前列腺肥大PD患者相比,其进行性运动障碍的发生率显著降低。随后,研究团队在更大的数据库——IBM Watson/Truven Health Analytics MarketScan数据库(其中包括超过2.5亿人的未识别记录)中进一步证实了特拉唑嗪及其相关药物具有减少帕金森病的症状、体征和多种并发症的保护性作用,可使多种PD相关疾病发病风险下降30%-70%。
令人兴奋的是,特拉唑嗪是一种“老药新用”,临床上已获得了大量该药的安全性数据,从而使该药在PD领域的应用有望快速进入临床试验阶段。该研究的理论意义在于通过改善代谢对帕金森病产生显著影响,为设计新型药物提供了理论依据。目前,该团队已与爱荷华大学联合申请了相关药物专利保护。
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刘磊,现任首都医科大学北京脑重大疾病研究院教授、博士生导师,首都医科大学宣武医院特聘教授。主要从事细胞死亡与衰老的分子机制及药物干预研究。以第一作者及通讯作者在《Nature》《Nature Neuroscience》《Neuron》《PNAS》《PLOS Genetics》及《Nature Chemical Biology》等知名杂志发表17篇高质量论文;获科技部重大专项973子课题2项、基金委重点项目1项、面上项目3项等国家级项目资助;获中国专利授权4项。
作者:北京脑重大疾病研究院 科技处