开心爱学习
开心药师的各位朋友大家好，给大家拜个晚年，鸡年大吉，阖家欢乐，万事如意！马上二月二的，年也算真的过完了，已经陪伴大家走过了近两个月的时间，不知道是否对大家有，但是我相信大家会通过自己的努力达到意想不到的效果。还是那句话加强基础的掌握，也就是对课本的熟悉，再结合老师的视频讲座去强化记忆。我的建议就是书是基础，老师视频是强化，习题是检验，这样循环的去进行复习，我相信2017年一定会创造一个不一样的执业药师考试！
今天开始我们进行第五章剩余内容的复习。希望大家给我提出宝贵意见！
第五章 药物传递系统（DDS）与临床应用
口服缓释、控释制剂在临床应用及注意事项
（一）用药次数
>用药次数过多，会使血药浓度不稳定而带来不安全因素
>用药次数过少，使药物的血药浓度过低，达不到应有的疗救
（二）服用方法
根据制备技术及缓控释机制确定是否可以分服
（三）用药剂量
（四）服药间隔时间
不要漏服，不要随意增加剂量
经皮给药制剂
经皮给药制剂又称为透皮给药系统或透皮治疗系统，简称TDDS或'rrs。系指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。
常用的剂型为贴剂。
（一）经皮给药制剂的特点
1．经皮给药制剂的优点
> 避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活效应，提高了治疗效果，减少胃肠道刺激性：
> 维持恒定的血药浓度；
> 延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性；
> 患者可以自主用药，适用于婴儿、老人和不宜口服给药的患者。
2.经皮给药制剂的局限性
> 由于起效慢、不适合要求起效快的药物。
> 大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性。
> 存在皮肤的代谢与储库作用。
（二）经度给药制剂的质量要求
> 外观；
> 残留溶剂；
> 黏附力测定；
> 初黏力、持黏力及剥离强度；
> 释放度测定；
> 含量均匀度测定。
（三）经皮给药制剂的基本结构与类型
1．经皮给药制剂的基本结构
(1)背衬层：可防止药物流失和潮解。
(2)药物储库：其组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。
(3)控释膜：成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。
(4)粘附层：粘合剂等组成。
(5)保护层：附加的塑料保护薄膜。
2．经皮给药制剂的类型
按结构不同，可分为储库型和骨架型；
按基质大致：照赶和凝胶膏剂（亦称巴布剂）两大类。
贴剂：黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型。
> 黏胶分散型贴剂：是将药物分散在压敏胶中，铺于背衬材料上，加防黏层而成，与皮肤接触的表面都可以输出药物。
> 周边黏胶骨架型贴剂：将含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防黏层即成。
> 储库型贴剂：是利用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库。
（四）经皮给药制剂的处方材料
1．骨架材料
高分子材料都可作为聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性的聚乙烯醇。
2．控释膜材料
均质膜：乙烯一醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。
微孔膜：聚丙烯拉伸微孔膜。
3．压敏胶
聚异丁烯( PIB)类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。
背衬材料、防黏材料与药库材料
背衬材料：多层复合铝箔。
防黏材料：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材。
药库材料：卡波姆、HPMC、PVA、各种压敏胶和骨架膜材。
第三节 靶向制剂
重点：
靶向制剂又称靶向给药系统，是指借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
一、概述
（一）靶向制剂的特点
1．可以提高药效。
2．降低毒性。
3．可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。
靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点
（二）靶向制剂的分类
1．按靶向原动力，靶向制剂分为：
> 被动靶向制剂
> 主动靶向制剂
> 物理化学靶向制剂
(1)被动靶向制剂
即自然靶向制剂。载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
常见的有微囊、微球和脂质体。
体内的分布首先取决于其粒径的大小，通常粒径在2.5-10p m时，大部分积集于巨嘴细胞；小于7p m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；200 -400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7p m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
> 微粒的表面的荷电性：表面带负电荷的微粒易被肝摄取，表面带正电荷的微粒易被肺摄取。
> 微粒表面的疏水性和表面张力。
(2)主动靶向制剂
用修饰的药物或药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。包括前体药物和经过修饰的药物载体。
前体药物靶向制剂必须具备的基本条件是：
①使前体药物转化成母体药物的反应物或酶均存在于靶部位，且有足够的量并表现出活性；
②前体药物能够与药物作用的受体充分接近；
③产生的活性药物应能在靶部位滞留。
修饰的药物载体主要有：
①修饰的脂质体
②修饰的微球
③其他，如修饰的微乳、修饰的纳米球
物理化学靶向制剂：
用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效
①磁性制剂
②栓塞靶向制剂
③热敏靶向制剂
④pH敏感靶向制剂
2．按靶向机理
可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂等。
3．按制剂类型
可分为乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒等。
4．按靶向部位
可分为肝靶向制荆、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂
（三）靶向制剂的一般质量要求
(1)不同给药形式的靶向制剂应符合该剂型的质量要求。
(2)载体中药物不应发生突释，载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解
(3)根据不同的给药方式，对粒度的要求亦有不同
（四）靶向性评价
(1)相对摄取率re;
(2)靶向效率te;
(3)峰浓度比ce。
值越大，靶向性越明显
二、脂质体
将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡。
（一）脂质体的分类
1．按结构分类
可分为单室脂质体、多室脂质体、大多孔脂质体等
单室脂质体：粒径约≤25nm，药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封
多室脂质体：球径约≤500nm，药物溶液被几层类脂质双分子层所隔开
大多孔脂质体：直径约130±6nm，单层状，比单室脂质体多包封10倍的药物
2．按性能分类
可分为常规脂质体和特殊性能脂质体。
一般
------ 热敏脂质体
------ pH敏感脂质体
特殊性能 ------ 超声波敏感脂质体
------ 光敏脂质体
3．按荷电性分类
可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体
（二）新型靶向脂质体
1．前体脂质体
将脂质吸附在极细的水溶性载体，如氯化钠、山梨醇等聚合糖类（增加脂质分散面积）制成前体脂质体，遇水时脂质溶涨，载体溶解形成多层脂质体。
2．长循环脂质体
PEG修饰增加脂质体了的柔顺性和亲水性，从面降低与单核巨噬细胞的亲和力，延长循环时间，称为长循环脂质体。
长循环脂质体有利于对肝脾以外的组织或器官的靶向作用。
可以将抗体或配体结合在PEG的末端，产生相应的靶向作用。
3．免疫脂质体
脂质体表而联接抗体，对靶细胞进行识别，提高脂质体的靶向性。
4．热敏脂质体
利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成热敏脂质体。
5．pH敏感性脂质体
利用肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞的pH低的特性，选用对pH敏感的类脂材料制备成载药脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。
（三）脂质体的组成、结构与膜材料
1．脂质体的组成与结构
脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成，胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。胆固醇：有调节膜流动性的作用
（四）脂质体的性质与特点
1．脂质体的理化性质
相变温度：温度升高，双分子层的疏水链由有序变为无序一一由“胶晶”态变为“液晶”态一一在相变温度时，膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物具有最大的释放速率。
荷电性：含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。
2．脂质体的特点
可包封水溶性和脂溶性两种类型的药物
(1)靶向性和淋巴靶向性：
脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。脂质体经肌内、皮下或腹腔注射后，首先进入局部淋巴结中。
(2)缓释和长效：减少了肾排泄和代谢而延长药物在血液和靶组织中的滞留时间。
(3)组织相容性与细胞亲和性：
易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。
(4)降低药物毒性一一靶向性相对应
(5)提高药物稳定性
（五）脂质体的质量要求
1．形态、粒径及其分布
2．包封率和载药量
包封率=（包封的药量／包封与未包封的总药量）×100%
一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法测定溶液中游离药物药量
载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，即
载药量=（脂质体中所含药物重．／脂质体的总重）×100%
3．稳定性
物理稳定性：用渗漏率表示，渗漏率=（放置后介质中药物量-放置前介质中的药量）／制剂中药量×100%
化学稳定性：测定磷脂氧化指数、磷脂量
防止氧化的措施
（六）脂质体的作用机制和作为药物载体的用途
1．作用机制
脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。
脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。
2.脂质体作为药物载体的应用
抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗生素类药物、抗结核药物、激素类药物、酶类药物、解毒剂、免疫增强剂、基因治疗
（七）脂质体存在的问题
1．靶向性问题
2．稳定性问题
> 水溶性药物包封率较低，药物易从脂质体中渗漏出来。
> 易于聚集和融合
> 贮存稳定性差
（八）脂质体的给药途径
①静脉注射给药；②肌内和皮下注射给药；③口服给药；④眼部给药；⑤肺部给药；⑥经皮给药；⑦鼻腔给药。
三、微球
微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。
药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1～250pm之间，一般制成混悬剂供注射或口服
（一）微球的分类及作用特点
1．分类
根据靶向性原理，可分为四类：
> 普通注射微球：l-15pm，静脉或腹腔注射后，被网状内皮系统巨噬细胞所吞噬。
> 栓塞性微球：粒径30-800pm。
> 磁性微球：包裹磁性微粒。
> 生物靶向性微球：表面修饰。
2．微球的作用特点
> 缓释性：控制药物的释放速度，达到延长药物疗效的作用。
> 靶向性：静脉注射的微球，粒径小于1.4pm者全部通过肺循环，7-14p m的微球主要停留在
肺部，而3U m以下的微球大部分在肝、脾部停留。
> 降低毒副作用
（二）微球的质量要求
> 粒子大小与粒度分布；
> 载药量；
> 有机溶剂残留检查；
> 体外释放度。
（三）微球的载体材料和微球的用途
1.微球的载体材料
> 天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖等。
> 合成聚合物：如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚乳酸一羟乙酸( PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。
2．药物在微球中的分散状态
①溶解在微球内；
②以结晶状态镶嵌在微球内；
③吸附或镶嵌在微球表面。
3．微球的用途
抗肿瘤药物载体、多肽载体、疫苗载体、局部麻醉药实现长效缓释。
（四）微球存在的问题
> 载药量低；
> 质量不稳定；
> 产业化；
> 突释；
> 有机溶剂残留。
四、微囊
指将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材）中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。
（一）药物微囊化的特点
1．提高药物的稳定性
易氧化药物B．胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂一一防止降解（挥发、刺激性）；
2．掩盖药物的不良嗅味；
3．防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性；
4．控制药物的释放；
5．使液态药物固态化（软胶囊、滴丸、固体分散体）；
6．减少药物的配伍变化；
7．使药物浓集于靶区：抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
（二）微囊的质量要求
1．微囊的囊形
圆球形或类球形的密封囊状物
2．粒径
3．载药量与包封率
同脂质体
载药量=（微囊内药量／微囊总质量）×100%
包封率=[（微囊内药量／微囊内药量 介质中药量）】×100%
包封率不得低于80%
4．微囊中药物释放速率
（三）常用囊材
1．天然高分子囊材：明胶（胶囊剂、滴丸）、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质类。
2．半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素（不溶于水）、甲基纤维素。
3．合成高分子囊材：有生物不可降解和生物可降解两类囊材。
(1)生物不可降解且不受pH影响的囊材： 聚酰胺、硅橡胶。
(2)生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇。
(3)生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)，该类共同点：无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。
（四）微囊中药物的释放机理
1．微囊中药物释药机制
药物透过囊壁扩散，物理过程
囊壁的消化与降解，生化过程
囊壁的破裂或溶解，物理化学过程
2.影响微囊中药物释放速率的因素
药物的理化性质
囊材的类型及组成：明胶>乙基纤维素>苯乙烯一马来酸酐共聚物>聚酰胺。
微囊的粒径：粒径越小表面积越大，释药越快。
囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚释药越慢。
工艺条件
释放介质：释放介质的pH或离子强度影响囊壁的溶解或降解速度
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