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第八章 药品不良反应与药物滥用监控
药品不良反应的定义和分类
药品不良反应因果关系评定依据以及评定方法
药物警戒
药源性疾病
药物流行病学在药品不良反应监测中的作用
药物滥用与药物依赖性
【知识点】药品不良反应的定义
世界卫生组织（WHO）关于药品不良反应的定义
不良反应：为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。
我国定义：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
该定义排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。药品不良反应是药物本身所固有的特性与机体相互作用的结果。
【知识点】药品不良反应的传统分类（区别）
A型：药物药理作用增强而引起
剂量有关
包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药综合征等。
易预测
发生率高而死亡率低
B型：与常规药理作用无关的异常反应
药剂量无关
遗传药理学不良反应：导致不良代谢：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏导致溶血性贫血（特异质反应）
药物变态反应：青霉素致过敏性休克
难以预测
发生率低但死亡率高
C型：与药品本身药理作用无关的异常反应
长期用药出现，潜伏期长
非那西丁导致间质性肾炎
抗疟药导致视觉毒性
无明确的时间关系
背景发生率高；发生机制不清，难以试验重复
【知识点】按药品不良反应性质分类
副作用或副反应
正常用法用量使用出现的与治疗目的无关的不适反应
固有药理学作用产生，药物选择性低、作用广泛引起，较轻微，可恢复。难以避免
毒性作用
剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体反应，较严重。
后遗效应
在停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。可为短暂的或是持久的。
如服用苯二氮卓（艹）类镇静催眠药物后，“宿醉”现象；
长期应用肾上腺皮质激素，可引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数月难以恢复。
首剂效应
一些患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。
例如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。
继发性反应
由于药物的治疗作用所引起的不良后果。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。不发生于首次用药。如：二重感染
变态反应
机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称为过敏反应。
Ⅰ型变态反应 ：过敏性 Ⅱ型溶细胞反应：输血反应
Ⅲ型免疫复合物反应
Ⅳ型变态反应（T细胞）：移植排斥反应
特异质反应
是因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。
大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。
假性胆碱酯酶缺乏者，应用琥珀胆碱后，由于延长肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。
依赖性
反复地（周期性或连续性）用药所引起的人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态。
①精神依赖性 ②身体依赖性。阿片类和镇静催眠药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。
停药反应：
长期服用某些药物，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情加重或临床症状上的一系列反跳回升现象，又称反跳反应。
普萘洛尔、可乐定
特殊毒性：
致癌、致畸和致突变，三者合称“三致”反应。
致癌：
抗肿瘤药物：多柔比星、苯丁酰氮芥 、环磷酰胺、 丝裂霉素、 美法仑
其他药物：氯霉素 、三氯甲烷、甲硝唑、非那西汀、苯妥英、己烯雌酚
致畸：沙利度胺：四肢短小
【知识点】世界卫生组织关于药品不良反应的分类
副反应
药物常用剂量引起的与药理学特征有关但非用药目的的作用
不良反应
发生在作为预防、治疗、诊断疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量发生的有害和非目的的药物反应
不良事件
在使用药物期间发生的任何不良医学事件，它不一定与治疗有因果关系。
严重不良事件
指在任何剂量下发生的不可预见的临床事件。如：死亡、危及生命、需住院治疗或延长目前的住院时间、导致持续的或显著的功能丧失以及导致先天性畸形或出生缺陷
非预期不良反应
药品的一种不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药品不良反应不符，或是未能预料的不良反应
信号
一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的
药品不良反应新的分类
分类
特点
A类反应（扩大反应）
最常见，药物对人体呈剂量相关的反应
B类反应
（过度反应和微生物反应反应）
药物促进某些微生物生长引起的不良反应，主要针对微生物，可预测
C类反应（化学反应）
药物或赋形剂的化学性质引起的不良反应
D类反应（给药反应）
由给药方式所导致的不良反应
E类反应（撤药反应）
停止给药或剂量突然减少时
F类反应（家族性反应）
家族性遗传性疾病决定
G类反应（基因毒性反应）
基因损伤引起的不良反应，如致畸、致癌等
H类反应（过敏反应）
第二常见，不是药理学所能预测的，与剂量无关
U类反应（未分类反应）
机制不明的反应 。如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉反应和吸入性麻醉药引起的恶心呕吐等。
【知识点】药品不良反应发生的原因：药物方面
1.药物作用的选择性
抗肿瘤药杀伤正常细胞
2.药物作用延伸
长期用糖皮质激素能使毛细血管出血，皮肤，黏膜出现红斑，瘀点，出现肾上腺皮质功能亢进
3.药物的附加剂
胶囊染料引起固定性皮疹
4.药物的剂量与剂型
剂量越大，不良反应越大
5.药物的质量
（厂家，制剂技术）
氨苄西林中的蛋白质 发生药疹
6.用药时间
时间越长，不良反应越大
【知识点】药品不良反应发生的原因：机体方面的因素
1）种族差别
异烟肼乙酰化代谢：快伤肝（黄），慢伤神经（白）
2）性别
女性更敏感，药物性皮炎男＞女
3）年龄
儿童老年人
4）个体差异
代谢酶多样性
5）用药者的病理状况
慢支人 阿司匹林过敏发生率增高
6）其他
生活习惯、饮食习惯
【知识点】药品不良反应发生的原因：其他方面的因素
包括给药途径、联合用药、用药时间间隔和医师药师的职业道德等。
【知识点】药品不良反应因果关系评价依据：
时间相关性：用药与不良反应的出现有无合理性的时间关系
文献合理性：与现有资料是否一致
撤药结果：停药并采取对症治疗措施，停药后症状缓解或根除，关系大
再次用药结果：再次用药出现相同症状，停药再次消失，存在关系
影响因素甄别：判明不良反应是否与并用药物的作用、患者病情的进展和其他治疗措施相关
【知识点】药品不良反应因果关系评定方法：
微观评价： Karch-Lasagna评定方法
计分推算法（Naranjo）
Bayes不良反应法
非规则方法评价因果关系
宏观评价：又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取借施等。一般分为三期：
1.信号出现期
2.信号加强期
3.信号评价期：不良反应可被确认、解释与定量
【知识点】评定方法：微观评价方法和宏观评价方法
药品不良反应因果关系微观评价方法：因果关系等级评分
等级
时间相关性
文献合理性
撤药结果
再次用药结果
影响因素甄别
肯定
-
很可能
？
-
可能
-
-？
？
-？
可能无关
-
-
-？
？
-？
待评价
需要补充材料才能评价
无法评价
评价的必须材料无法获得
【知识点】药物警戒：（小心多选）
药物警戒的主要内容
药物警戒的目的
①早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；
②发现已知药品的不良反应的增长趋势；
③分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；
④对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。
①评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；
②防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；
③教育、告知患者药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。
最终目标为合理、安全地使用药品；对已上市药品进行风险/效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。
【知识点】药物警戒与药品不良反应监测：
相似之处：最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。
区别：药品不良反应监测只是药物警戒的一项
名称
药物警戒
药品不良反应监测
监测对象
质量合格的药品 其他药品
质量合格的药品
工作本质不同
积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作
相对被动，集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面
联系：药物警戒是对药品不良反应监测的进一步完善，也是药学监测更前沿的工作。药物警戒提出之前，药品不良反应监测起着药物警戒作用
【知识点】药源性疾病的分类：
1.按病因学分类
A型不良反应：即剂量相关性药源性疾病
B型不良反应：即剂量不相关性药源性疾病
2.按病理学分类
功能性改变药源性疾病
器质性改变药源性疾病
3.按量-效关系分
1.（A型）密切型
2.（B型）不密切型
3.长期用药致病型
4.药物后效应型
4.给药剂量及用药方法分
1.剂量相关反应（ 可预测和逆转 ）
2.剂量不相关反应（难预测和逆转）
3.与用药方法有关的反应（反跳现象）
5.药理作用及致病机制分类
1.药物的药理作用增强或毒副作用所致的
2.与正常药理作用完全无关，主要由药物的异常性及患者的异常性所致的意外特异性药源性疾病。
3.药物相互作用所致的药源性疾病。
4.药物的杂质、异常性及污染所致的药源性疾病
【知识点】诱发药源性疾病的因素
不合理用药
机体易感因素
（1）不了解患者的用药史，随意给患者用药，引起变态或其他（2）联合用药时，忽视药物间的相互作用（3）不注意患者原有疾病及脏器的病理基础，造成药源性疾病；（4）无明确治疗目的的用药，造成不应有的药物反应；（5）患者未经医师许可擅自用药，加剧原有机型的恶变，造成药源性疾病。（6）用药时间过长，剂量偏大，因药物蓄积致药物中毒（7）对老年人患者体弱者或幼儿未作适当的剂量调整致药物过量或中毒（8）由于经济利益驱使，处方者用药面较少或过杂，未能考虑用药者利益。
（1）乙酰化代谢异常：磺胺二甲基嘧啶
（2）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷：氧化性溶血性贫血
（3）红细胞生化异常：氧化剂药物（止痛药）高铁血红蛋白血症
（4）性别：过敏反应女性高于男性
（5）年龄：新生儿服氯霉素因葡萄糖醛酸结合力低后可致“灰婴综合征”
【知识点】药源性肾病
急性肾功能衰竭
非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素等
急性过敏性间质性肾炎
如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药等
急性肾小管坏死
氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、造影剂和环孢素等。庆大霉素>妥布霉素>卡那霉素
肾小管梗阻
尿酸或草酸盐
肾病综合征
金盐、青霉胺、卡托普利等
【知识点】药源性肝疾病
疾病
常见药物
药源性肝疾病
四环素、他汀类、抗肿瘤药
复方制剂：如磺胺甲噁唑一甲氧苄啶、阿莫西林-克拉维酸、异烟肼一利福平的肝毒性比单个药严重
【知识点】药源性皮肤病
疾病
常见药物
Steven-Johnson综合征和中毒性表皮坏死
磺胺类、抗惊厥药、别嘌醇及非甾体抗炎药
血管炎
别嘌醇、青霉素、氨茶碱、磺胺类、噻嗪类利尿药、丙硫氧嘧啶、雷尼替丁、喹诺酮类和免疫抑制剂
血清病
头孢氨苄、米诺环素、普萘洛尔和链激酶
血管神经样水肿
卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利
【知识点】药源性心血管系统损害
心律失常的药物
强心苷、胺碘酮、普鲁卡因胺、钾盐等
室性期前收缩
肾上腺素可引起
心动过缓、血压下降或休克
新斯的明可引起
窦性心动过速或心绞痛
肼屈嗪
心动过速
其他药物如麻黄碱、多巴胺、去氧肾上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、异丙肾上腺素等均可
尖端扭转室性心动过速
抗心律 硝黄嗪
奎尼丁、利多卡因、美心律、恩卡因、氟卡胺、胺碘酮、安博律定、溴苄胺、硝苯地平、洋地黄、异丙肾上腺素、氯丙嗪、异丙嗪、阿米替林以及新型的H1受体阻断药阿司咪唑等
【知识点】药源性耳聋与听力障碍
氨基糖苷类抗生素
非甾体抗炎药（布洛芬和萘普生）
高效利尿药（呋塞米、依他尼酸）
抗疟药和抗肿瘤药等皆有潜在的耳毒性。
动物实验证明部分氨基糖苷类抗生素对前庭毛细胞破坏的严重程度
为：新霉素＞庆大霉素＞二氢链霉素＞阿米卡星＞大观霉素
【知识点】药源性疾病的防治
加强认识，重视危害，慎重用药
加强管理
加强临床药学服务
坚持合理用药（少联合，慎新药，）
加强医药科普教育
加强药品不良反应监测报告制度
【知识点】药物流行病学的主要任务
1）药品上市前临床试验的设计和上市后药品有效性再评价
2）上市后药品的不良反应或非预期作用的监测
3）国家基本药物的遴选！！！！
4）药物利用情况的调查研究
5）药物经济学研究
药物流行病学的局限性：
1.目前大型数据库在我国非常缺乏
2.选择研究对象时往往存在偏性，信息的精确程度与理想要求相去甚远
【知识点】药物流行病学的主要研究方法
三种：描述性研究、分析性研究、实验性研究
1.描述性研究
病例报告
生态学研究
横断面调查
2.分析性研究
队列研究
是在是否暴露于某种药物的基础上研究其疾病过程；前瞻性、回顾性或双向性的，可以评估发生率
病例对照研究
是在有病与无病的基础上研究其对药物暴露与否：无法评估不良事件发生率，结果以比值来表示
3.实验性研究：随机对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于药品不良反应的确证
【知识点】药物滥用与药物依赖性
一、精神活性物质
精神活性物质：包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质。
【知识点】精神活性物质
药物滥用
非医疗目的使用具有依赖性潜能药物的行为。
药物依赖性
身体依赖性
又称生理依赖性。
精神依赖性
又称心理依赖性。为慢性脑病。精神依赖性一旦产生很难祛除
交叉依赖性
一种药物产生身体依赖性，停用该药产生戒断症状可能为另一种性质相似的药物所抑制，并维持原有的依赖状态。（药理作用可以相互替代）
药物耐受性
人在重复用药下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。例如：麻黄碱静注3-4次升压作用消失
【知识点】致依赖性药物
1）麻醉药品：
（1）阿片类：吗啡、可待因
（2）可卡因类：可卡因及古柯叶和古柯糊
（3）大麻类：印度大麻、四氢大麻酚
2）精神药品：
（1）镇静催眠药和抗焦虑药：如巴比妥类和苯二氮卓（艹）类
（2）中枢兴奋药：如苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、亚甲二氧基甲基苯丙胺（摇头丸、DMA.迷魂药）
（3）致幻药：如麦角二乙胺、苯环利定、氯胺酮（K粉）
3）其他：包括烟草、酒精及挥发性有机溶剂等
【知识点】致依赖性药物的依赖性特征
阿片类
阿片类药物依赖性者一旦停药即产生明显戒断综合征
中枢神经抑制药类
包括巴比妥娄、苯二氮卓（艹）类及水合氯醛等，多从医疗用药开始，在对其潜在依赖性失去警惕的情况下长期应用并逐步增量和增加用药次敦，即可进入依赖状态。停药后出现戒断综合征
大麻类
主要以吸入烟雾方式抽吸，影响人的精神话动
苯丙胺类兴奋药
滥用的主要方式为口服、鼻吸和注射。目前国际上广泛滥用的新型毒品
可卡因
吸毒方式通常采用经鼻吸入或静脉注射用药。
致幻剂
被广为滥用是氯胺酮，吸食方式为鼻吸、抽食、饮用、肌内注射或静脉注射；麦角二乙胺（镇痛药）导致突发事故与自杀的危险
【知识点】药物滥用的危害
（一）对个人的危害
1.药物滥用者身心健康遭受摧残
2.滥用药物过量，常致中毒死亡
3.降低机体免疫力，引发各种感染
（二）对社会的危害
1.破坏家庭生活和社会稳定 2.损害国家经济，阻碍社会发展
药物依赖性治疗原则（多）
控制戒断症状、预防复吸与回归社会三个方面
【知识点】药物依赖性的治疗 纳东心可美了！
阿片类药物治疗
纳东心可美了！
美沙酮替代治疗主要治疗药物
短期脱瘾治疗，时间不超过30天（FDA）
长期脱瘾治疗.时间不超过180天（FDA）
10天脱瘾方案（我国）
可乐定治疗
α2受体激动药：有效抑制临床戒断症状
东莨菪碱
综合戒毒法：控制吗啡成瘾的戒断症状，减轻或逆转吗啡耐受，促进毒品的排泄；
纳曲酮
预防复吸：长效阿片受体阻断药
心理干预和其他疗法
通过厌恶、认知治疗和心理矫治方式
可卡因和苯丙胺类治疗
症状较轻
不需要治疗，可用5-HT3受体阻断药昂丹司琼
出现精神异常症状
多巴胺D2受体阻断药氟哌啶醇治疗
停药后抑郁症状
地昔帕明
镇静催眠药治疗
慢弱类镇静催眠药或抗焦虑药替代治疗
递减法逐步脱瘾
【知识点】三大国际禁毒战略：
减少毒品非法供应
降低毒品非法需求
减少滥用毒品的危害
【知识点】我国管制措施：
社会性宣传教育，提高公众对毒品危害的认识
设置戒毒医疗机构
流行病学监测
今天的分享就到这里，感谢大家一直的陪伴！ 我的的第一轮分享就到这里结束了。希望大家在考试时取得好的成绩！
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