消息2021 年 6 月 18 日
CureVac COVID 疫苗稀释突出了 mRNA 设计挑战
科学家们正在寻找对令人失望的最后阶段试验结果的解释。这些见解有助于指导 mRNA 疫苗的未来开发。
比利时的一名试验志愿者接受了一剂 CureVac 的疫苗。图片来源：伊夫赫尔曼/路透社/阿拉米
根据本周发布的初步报告，使用信使 RNA (mRNA) 制造的两种疫苗在抵御 COVID-19 方面取得了惊人的成功，但第三种基于 mRNA 的候选疫苗在最后阶段的试验中失败了。研究人员现在在问为什么——有些人认为所使用的 mRNA 化学类型的选择可能是罪魁祸首。任何见解都有助于指导未来针对 COVID-19 或其他疾病的 mRNA 疫苗的设计。
陷入困境的试验背后的公司 CureVac 位于德国图宾根，于 6 月 16 日公布了一项 40,000 人试验的初步数据，该数据表明其两剂疫苗在预防疾病方面的有效性仅为 47%。
与辉瑞-BioNTech 和 Moderna 生产的早期 mRNA 疫苗相比，CureVac 的 mRNA 疫苗预计更便宜，并且在冷藏中的持续时间更长。许多人希望它可以帮助扩大基于 mRNA 的疫苗在低收入国家的覆盖范围，而欧洲国家则希望订购数亿剂。
“我绝对感到惊讶——也很失望，”亚特兰大佐治亚理工学院的生物医学工程师 Philip Santangelo 说，他曾与许多专注于 mRNA 的公司合作，包括 CureVac。
他和其他人怀疑 CureVac 决定不像辉瑞-BioNTech 和 Moderna 那样调整其 mRNA 的生化组成，这可能是其表现不佳的原因——尽管现在下定论还为时过早。
变体问题
CureVac 高管将糟糕的结果归因于大量冠状病毒变种——包括在秘鲁首次发现的 Lambda 变种等新兴变种——在该公司正在进行试验的欧洲和拉丁美洲的十个国家中传播。在科学家获得基因序列的 124 个 COVID-19 病例中，只有一个是由原始版本的 SARS-CoV-2 引起的。
但其他 mRNA 疫苗在变种面前表现要好得多。
例如，英国的研究人员报告说，辉瑞-BioNTech 注射剂对由 Alpha 变体（首次在英国发现）引起的 COVID-19 症状病例提供了 92% 的保护，对 Delta 变体提供了 83% 的保护。最初在印度报道) 1 . 卡塔尔的一项研究同样发现，该疫苗对 Alpha 毒株的有效率为 90%，对南非出现的 Beta 变种的有效率为 75% 2。
这些功效差异导致试验研究人员和其他科学家认为问题出在疫苗本身上。
剂量的现实
“我认为剂量是罪魁祸首，”领导 CureVac 临床研究的图宾根大学医院传染病专家 Peter Kremsner 说。
在第一阶段测试中，克雷姆斯纳和他的同事评估了每次注射 2 到 20 微克 mRNA 的剂量。在较高剂量水平下，疫苗会引起太多副作用，试验参与者经常抱怨严重头痛、疲劳、发冷和注射部位疼痛等问题。
事实证明，12 微克的疫苗耐受性更好，所有接受者都产生了阻止病毒进入细胞的抗体3。但是这些“中和”抗体的水平相对较低——与从 SARS-CoV-2 感染中康复的人中发现的水平相当，但远低于 Moderna 和辉瑞-BioNTech 疫苗接种者的水平，两者都以更高的剂量给药。
位于加利福尼亚州圣地亚哥的一家专注于 RNA 的生物技术初创公司 Replicate Bioscience 的首席执行官纳撒尼尔·王 (Nathaniel Wang) 表示，也许 CureVac 的射门失败也就不足为奇了。他说，早期测试中的低抗体滴度“已经是一个危险信号”。
一些研究人员想知道为什么不能在不引起副作用的情况下以更高的剂量接种疫苗。
由脂质制成的微小气泡被封装在 mRNA 疫苗中——以帮助将其基因有效载荷传递到细胞中——可以引发副作用，例如 CureVac 试验记录的副作用。但 Santangelo 表示，CureVac 和辉瑞-BioNTech 疫苗使用了几乎无法区分的脂质气泡，如果不是完全相同的话。
他和其他人认为问题可能出在 mRNA 序列上。
修饰的RNA
所有三种 mRNA 疫苗都编码一种冠状病毒刺突蛋白，该蛋白有助于病毒颗粒穿透人体细胞。但是 Moderna 和 Pfizer-BioNTech 疫苗使用修饰的 RNA，结合了一种称为假尿苷的 mRNA 核苷酸——它类似于尿苷，但含有天然修饰——代替尿苷本身。这被认为可以避免身体对外来 mRNA 的炎症反应。CureVac 的疫苗使用正常的尿苷，并依赖于以不影响其编码蛋白质的方式改变 RNA 字母的序列，但有助于疫苗逃避免疫检测。
长期以来，改良 mRNA 的支持者一直认为，化学调整是疫苗技术成功不可或缺的一部分。费城宾夕法尼亚大学的免疫学家 Drew Weissman 在 2000 年代中期共同发现了假尿苷在这种情况下的重要性4，将其描述为“抗体和中和水平的最佳平台”。根据新的 CureVac 数据，许多与《自然》交谈的科学家都同意这一观点。
“经过修饰的 mRNA 赢得了这场比赛，”比利时根特大学 mRNA 疫苗研究员 Rein Verbeke 说。
对于 CureVac 的耐受性问题，还有其他一些可能的解释。CureVac 序列非编码区的结构差异可能起到一定作用。或者，CureVac 刺戳的较高储存温度可能加速了小瓶中 mRNA 的分解，产生了会引起免疫障碍的遗传密码片段。如果在公司的制造过程中引入了任何杂质，原则上也会产生同样的效果。
所以对于一些科学家来说，现在下结论还为时过早。“目前尚无定论，哪些是更好的技术，”Jeffrey Ulmer 说，他是前制药业高管，现在就疫苗研究问题提供咨询。他预测修饰和未修饰的 mRNA 将在不同的情况下有用。“可能没有一个万能的解决方案。”
CureVac 希望它的疫苗——或者至少是它未经修饰的 mRNA 技术——能够交付。该公司正在继续试验，并预计在未来几周内进行最终分析。彼得森国际经济研究所的疫苗供应专家雅各布·柯克高 (Jacob Kirkegaard) 表示，在公共卫生层面，即使疫苗失败，“我认为这不会让世界倒退太多”。华盛顿特区。
他指出，另一种提供许多与 CureVac 相同的后勤卖点（例如长期冰箱储存）的第二代疫苗已经很好地应对了变异挑战。本周早些时候，位于马里兰州盖瑟斯堡的 Novavax 报告说，在美国一项大型试验中，其基于蛋白质的疫苗在预防 COVID-19 方面的有效性超过 90%，该试验在 Alpha 变体流行的时候进行。
Kirkegaard 说，其他疫苗的生产规模足以弥补 CureVac 产品的不足。
CureVac 与总部位于伦敦的葛兰素史克公司合作，也在研发第二代 COVID-19疫苗，与其前身一样，使用未修饰的 mRNA，但经过微调，以引发周围的中和抗体水平根据大鼠和猴子研究的数据，高出十倍。“我们的优化从未停止，”CureVac 的首席技术官 Mariola Fotin-Mleczek 说。“现在说未经修饰的天然信使 RNA 不是一种选择还为时过早。” 人体试验将于今年晚些时候启动。 $Curevac(CVAC)$ $沃森生物(SZ300142)$
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